| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) |
| Glomerulosclerosi Focale Segmentale (FSGS) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of glomerular disease (disease damaging the glomeruli, the filtering units inside the kidney where blood is cleaned) that causes scarring (sclerosis) in kidney. |
| Un tipo di patologia glomerulare (malattia che danneggia i glomeruli, ovvero l'unità filtrante dei reni dove il sangue viene pulito) che causa cicartici (sclerosi) nei reni. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067757 |
| E.1.2 | Term | Focal segmental glomerulosclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• The primary safety objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of CCX140-B in subjects with FSGS with proteinuria.
• The primary efficacy objective of this study is to evaluate the effect of CCX140-B treatment
on urinary protein excretion in subjects with FSGS, as assessed by change from baseline in
the urine protein to creatinine ratio (UPCR). |
• L’obiettivo primario di sicurezza del presente studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità di CCX140-B in soggetti affetti da GSFS con proteinuria.
• L’obiettivo primario di efficacia del presente studio è valutare l’effetto del trattamento con CCX140-B sull’escrezione urinaria di proteine in soggetti con GSFS, misurato sulla base della variazione del rapporto urinario proteine/creatinina (UPCR) rispetto al basale. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of CCX140-B on renal function, as assessed by estimated glomerular filtration rate (eGFR) at Week 12 and 24;
• To evaluate the effect of CCX140-B treatment on fraction of subjects achieving complete and partial renal remission (by 2 different partial remission definitions)
• To evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of CCX140-B in subjects with FSGS. |
• Valutare l'effetto di CCX140-B sulla funzionalità renale, valutato mediante la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) alla settimana 12 e 24;
• Valutare l'effetto del trattamento con CCX140-B su frazione di soggetti che raggiungono la remissione renale completa e parziale (di 2 diverse definizioni di remissione parziale)
• Valutare il profilo farmacocinetico (Pharmacokinetics, PK) di CCX140-B in soggetti con GSFS. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects aged 18-75 years inclusive
2. Urinary total protein:creatinine ratio (UPCR) = 1 g protein/g creatinine at screening (or UPCR at 113 mg/mmol).
3. Diagnosis of FSGS based on at least one of the following:
o Renal biopsy demonstrating the FSGS lesion and characteristic clinical presentation and course
o High risk genetic variant and characteristic clinical presentation and course
4. Diagnosis of one of the following subtypes of FSGS:
o Primary FSGS based on characteristic histopathology, medical history, and clinical course, or
o FSGS secondary to a genetic variant associated with increased risk or severity, which may include NPHS1, NPHS2, WT-1, LAMB2, CD2AP, TRPC6, ACTN4 or INF2
5. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >30 mL/min/1.73m2, with eGFR calculated
using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation (using creatinine or cystatin C)
6. The typical blood pressure of the patient should be clinically stable prior to enrollment and not exceed 145/95 mmHg.
7. If using RAAS blockers, dose must be stable for a minimum of 4 weeks prior to Screening, and projected to remain stable through Study Week 12, unless adjustment is required for management of hypertension. Blood pressure should be clinically stable prior to enrollment.
8. If using immunosuppressive or immunomodulatory therapy, dose must be stable for a
minimum of 4 weeks prior to Screening, and projected to remain stable through Study
Week 12
9. If using glucocorticoids, dose must be stable for a minimum of 4 weeks prior to Screening and projected to remain stable through Study Week 12
10. Female subjects of childbearing potential may participate if adequate contraception is used during, and for at least 1 month after last dose of study drug. Male subjects with partners of childbearing potential may participate in the study if they had a vasectomy at least 6 months prior to randomization or if adequate contraception is used during, and for at least one month after the last dose of study drug. Adequate contraception is defined as resulting in a failure rate of less than 1% per year (combined estrogen and progestogen [oral, intravaginal, or transdermal], or progestogen-only hormonal contraception (oral, injectable, or implantable), intra-uterine device, intra-uterine hormone releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, or sexual abstinence). In addition, a barrier method (i.e. cervical cap, diaphragm or condom) must be used during intercourse between a male subject and a female of child-bearing potential.
11. Willing and able to give written Informed Consent and to comply with the requirements
of the study protocol
12. Judged to be otherwise fit for the study by the Investigator, based on medical history,
physical examination, and clinical laboratory assessments. Subjects with clinical laboratory values that are outside of normal limits (other than those specified in the Exclusion Criteria) and/or with other abnormal clinical findings that are judged by the Investigator not to be of clinical significance, may be entered into the study. |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età pari a 18-75 anni
2. Rapporto urinario proteina totale/creatinina (UPCR) =1 g proteina/g creatinina allo screening (o UPCR pari a 113 mg/mmol)
3. Diagnosi di GSFS sulla base di almeno uno dei seguenti fattori:
o Biopsia renale che evidenzia una lesione da GSFS, come anche presentazione e decorso clinici caratteristici
o Variante genetica ad alto rischio e presentazione e decorso clinici caratteristici
4. Diagnosi di uno dei seguenti sottotipi di GSFS:
o GSFS primaria sulla base di istopatologia, anamnesi medica e decorso clinico caratteristici, oppure
o GSFS secondaria a variante genetica associata a un aumento del rischio o della gravità, che può includere NPHS1, NPHS2, WT-1, LAMB2, CD2AP, TRPC6, ACTN4 oppure INF2
5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >30 ml/min/1,73 m2, con eGFR calcolata utilizzando l’equazione sviluppata dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (utilizzando la creatinina o la cistatina C)
6. La pressione arteriosa tipica del paziente deve essere clinicamente stabile prima dell’arruolamento e non superare 145/95 mmHg.
7. Se si usano i bloccanti del SRAA, la dose deve essere stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e si deve prevedere che rimanga stabile fino alla settimana 12 dello studio, a meno che l’aggiustamento del dosaggio non sia necessario per la gestione dell’ipertensione
8. Se si usano gli immunosoppressori o immunomodulatori, la dose deve essere stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e si deve prevedere che rimanga stabile fino alla settimana 12 dello studio
9. Se si usano i glucocorticoidi, la dose deve essere stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e si deve prevedere che rimanga stabile fino alla settimana 12 dello studio
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile possono partecipare allo studio se accettano di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con il farmaco sperimentale e per almeno 1 mese dopo l’ultima somministrazione. I soggetti di sesso maschile che hanno partner in età fertile possono partecipare allo studio se si sono sottoposti a vasectomia almeno 6 mesi prima della randomizzazione o se accettano di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con il farmaco sperimentale e per almeno un mese dopo l’ultima somministrazione. Per metodo contraccettivo adeguato s’intende il metodo che ha una percentuale di insuccesso inferiore all’1% all’anno (combinazione di estrogeno e progestinico [orale, intravaginale o transdermico] oppure il contraccettivo ormonale a base solo di progestinico (orale, iniettabile o impiantabile), il dispositivo intrauterino, il sistema intrauterino a rilascio ormonale, l’occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato oppure astinenza sessuale. Inoltre, deve essere usato un metodo barriera (ovvero, cappuccio cervicale, diaframma o preservativo) nel corso di rapporti sessuali tra un soggetto di sesso maschile e un soggetto di sesso femminile in età fertile.
11. Essere disposti e in grado di esprimere il proprio Consenso informato per iscritto e di conformarsi ai requisiti del protocollo dello studio
12. Essere considerati idonei per lo studio dallo sperimentatore, sulla base dell’anamnesi medica, dell’esame obiettivo e delle valutazioni cliniche di laboratorio. Possono accedere allo studio i soggetti con valori clinici di laboratorio al di fuori dei limiti della norma (tranne quelli specificati nei criteri di esclusione) e/o con altri referti clinici anormali che, secondo lo sperimentatore, non sono clinicamente significativi. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1Pregnant or nursing 2History of organ transplantation, including renaltransplantation 3Currently on an organ transplant waiting list or there’s a reasonable possibility of getting an organ transplant within 6 months of screening 4. Subjects who used rituximab or other B-cell depleting monoclonal antibodies within 20 weeks prior to screening are excluded while subjects that used rituximab or other B-celldepleting monoclonal antibodies prior to 20weeks of screening are allowed with confirmed recovery of the B-cell population to within normal range at the time of screening 5. Plasmapheresis within 12 weeks prior to screening 6. Body mass index (BMI) =40 7. Participated in any clinical study of an investigational product within 12 weeks prior to screening, or within 5 half-lives after taking the last dose of investigational product 8. Currently on dialysis or likely to require dialysis during the projected blinded treatmentperiod of 12 weeks 9. History or presence of any form of cancer within the 5 years prior to screening, with theexception of excised basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ such as cervical or breast carcinoma in situ that has been excised or resected completely and is without evidence of local recurrence or metastasis 10. Positive HBV, HCV, or HIV viral screening test. Subjects who have received highly effective therapy for HCV demonstrated to have negative viral titers for at least 6 months following discontinuation of treatment, will be considered to have a negative HCV screening test 11. Renal disease associated with disorders other than FSGS (e.g. lupus nephritis, C3 glomerulopathy, proliferative glomerulonephritis, IgA nephropathy, reflux nephropathy,surgical segmental renal ablation, sickle cell disease ) that is active, or has significant risk of progressing during the course of the study 12. Disorders other than those listed in Inclusion Criterion 4 that are associated with FSGSlesion (e.g. single kidney, surgical segmental renal ablation, sickle cell disease, diabetic nephropathy; others) 13. Evidence of tuberculosis based on interferon ¿ release assay (IGRA) within 6 weeks prior to screening 14. Evidence of hepatic disease; AST, ALT, alkaline phosphatase >3x ULN, or total bilirubin > 2x ULN or INR > 1.5 x ULN at baseline prior to dosing with the exception that isolated INR elevation in the absence of other significant liver enzyme abnormalities is explained by anticoagulant therapy, (e.g. warfarin). 15. Clinically significant peripheral neuropathy. 16. Hematologic abnormalities as follows: Hb < 8 g/dL, platelets < 50,000, ANC < 1000 cells/µL) at baseline 17. Clinically significant abnormal ECG during screening, e.g., QTcF greater than 450 msec 18. History of alcohol or illicit drug abuse. Recreational use of cannabis is not excluded where legal.19. History of gastrointestinal conditions that may interfere with study medication compliance, e.g., severe gastroparesis, with regurgitation of food or oral medication 20. Known hypersensitivity to CCX140-B or inactive ingredients of the CCX140-B tablets (including microcrystalline cellulose, starch, crospovidone, magnesium stearate, or silicon dioxide) 21. History or presence of systemic disorder other than FSGS that requires, or is expected to require, systemic glucocorticoids or immune modulators during the study; topical or inhaled glucocorticoids and immune modulators are not excluded 22. History or presence of any medical condition or disease which, in the opinion of the Investigator, may place the subject at unacceptable risk for study participation 23. Subjects taking strong CYP3A4 inducers or strong CYP3A4 inhibitors within two weeks prior to screening 24. Subjects taking lithium, pamidronate, or interferon; subjects taking non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDS) chronically |
| 1Gravidanza o allattamento2Pregresso trapianto d’organo,incluso il trapianto renale3Essere attualmente in lista d’attesa per trapianto oppure esistenza di una ragionevole possibilità di ricevere un trapianto d’organo entro 6mesi dallo screening4soggetti che hanno usato rituximab o altri anticorpi monoclonali con deplezione delle cellule B entro 20 settimane prima dello screening sono esclusi mentre i soggetti che hanno usato rituximab o altri anticorpi monoclonali con cellule B prima di 20 settimane di screening sono consentiti con recupero confermato della popolazione delle cellule B all'interno intervallo normale al momento dello screening5Plasmaferesi entro 12settimane prima dello screening6Indice di massa corporea (IMC)=40 7Pregressa partecipazione a un qualunque studio clinico di un prodotto sperimentale entro 12settimane prima dello screening o entro 5emivite dopo l’assunzione dell’ultima dose del prodotto sperimentale8Essere al momento in dialisi oppureprobabilità di essere sottoposti a dialisi durante il periodo previsto di trattamento in cieco di 12 settimane9Neoplasia di qualunque tipo,pregressa o in atto,entro 5 anni prima dello screening,fatta eccezione per carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose escisso o carcinoma in situ come carcinoma cervicale o mammario in situ che sia stato escisso o resecato completamente e non vi sia evidenza di metastasi o recidiva locale10Test di screening per la ricerca di virus positivo per HBV,HCVoHIV.I soggetti sottoposti a una terapia altamente efficace per HCV che hanno evidenziato titoli virali negativi per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento saranno considerati negativi al test di screening per l’HCV11Nefropatia associata a disturbi differenti dalla GSFSin atto oppure con significativo rischio di progressione durante lo svolgimento dello studio12Disturbi differenti da quelli elencati nel Criterio di inclusione 4 che sono associati a lesione da GSFS 13. Prove di tubercolosi basata sul test di rilascio dell'interferone ¿ (IGRA) entro 6 settimane prima dello screening14Evidenza di malattia epatica; AST,ALT,fosfatasi alcalina>3volte l’ULN(upper limit of normal o bilirubina totale > 2 volte l’ULN o l’INR(International Normalized Ratio)>1,5volte l’ULN al basale(prima della somministrazione),fatto salvo il caso in cui l’innalzamento isolato dell’INR in assenza di altre anomalie significative a livello di enzimi epatici è giustificato dalla terapia anticoagulante (es. warfarin)15Neuropatia periferica clinicamente significativa. 16. I seguenti valori ematologici anormali: Hb <8 g/dl, piastrine <50.000, ANC<1.000 cellule/µl) al basale 17. ECG anormale clinicamentesignificativo durante lo screening, es. QTcF maggiore di 450msec18Storia di abuso di alcool o droghe illecite. L’uso della cannabis a scopo ricreativo non è escluso laddove legale19Storia di malattie gastrointestinali che potrebbero non essere in conformità con il farmaco dello studio, es. gastroparesi grave, con rigurgito di cibo o farmaco orale 20.Nota ipersensibilità alCCX140-B o agli eccipienti delle compresse di CCX140-B21. Disturbo sistemico pregresso o in atto, che non sia la GSFS, che richiede, o si prevede che richieda, la somministrazione di glucocorticoidi o immunomodulatori sistemici durante lo studio; glucocorticoidi e immunomodulatori per uso topico o per via inalatoria non sono esclusi 22Qualunque condizione medica o malattia pregressa o in atto che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe esporre il soggetto a un rischio inaccettabile in caso di partecipazione allo studio 23. Soggetti in terapia con forti induttori del CYP3A4 oppure forti inibitori del CYP3A4 entro due settimane prima dello screening24Soggetti che assumono litio, pamndrotato, o interferone; soggetti che assumono antinfiammatori nonsteroidei(FANS)cronicamente |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
Change from baseline in urine protein:creatinine ratio (UPCR) at week 12
Safety:
• Subject incidence of treatment-emergent adverse events, adverse
events leading to study
withdrawal, and serious adverse events;
• Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory
parameters;
• Change from baseline in vital signs;
• Change form baseline in score on the ACTG BPNST
• Clinically significant abnormal ECG findings
• Physical examinations |
Efficacia:
¿ Variazione del rapporto urinario proteine/creatinina (UPCR) rispetto al basale
Sicurezza:
¿ incidenza per soggetto di eventi avversi seri emergenti dal trattamento, di eventi avversi che inducono il ritiro dallo studio e di eventi avversi seri;
¿ variazione rispetto al basale e scostamenti rispetto al basale in tutti i parametri di laboratorio di sicurezza;
¿ variazione dei segni vitali rispetto al basale;
¿ variazione del punteggio alla scala ACTG-BPNST rispetto al basale;
¿ risultati anomali degli ECG, clinicamente significativi;
¿ esami obiettivi. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
Week 12, Week 24
Safety:
Day1, Week12, Week16, Week24, Week28 |
Efficacia:
Settimana 12, Settimana 24
Sicurezza:
Giorno1, Settimana12, Settimana16, Settimana24, Settimana28 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• Change from baseline in eGFR calculated by the CKD-EPI cystatin C
equation, CKD-EPI Creatinine equation, CKD-EPI Creatinine-Cystatin C equation and MDRD Creatinine equation at Weeks 12 and 24
• Proportion of subjects achieving complete renal remission at Weeks 12 and 24 Completed Remission (includes all of the following):
- Reduction in UPCR to < 0.3 g/g
- Serum albumin within normal range
- For subjects with abnormal serum creatinine levels at baseline, return
to normal levels for that age group
- For subjects with normal serum creatinine levels at baseline, final
value within 20% of baseline levels
• Proportion of subjects achieving partial remission at Weeks 12 and 24
by the following two different definitions:
- UPCR reduction of = 50% from baseline and UPCR <3.5g/g
- decrease in UPCR to less than 1.5 g/g and at least a 40% reduction in
proteinuria from baseline |
Efficacia:
• Cambiamento rispetto al basale in eGFR calcolato dalla cistatina CKD-EPI equazione, equazione della creatinina CKD-EPI, CKD-EPI Creatinina-cistatina C equazione e equazione della creatinina MDRD alle settimane 12 e 24
• Proporzione di soggetti che raggiungono la completa remissione renale a settimane 12
e 24 Remissione Completata (include tutto quanto segue):
- Riduzione UPCR a <0,3 g / g
- Albumina sierica entro il range di normalità
- Per i soggetti con livelli anormali di creatinina sierica al basale, ritorno
a livelli normali per quella fascia di età
- Per i soggetti con livelli normali di creatinina sierica al basale, finale
valore entro il 20% dei livelli di base
• Proporzione di soggetti che ottengono una remissione parziale alle settimane 12 e 24 dalle seguenti due definizioni diverse:
- Riduzione UPCR = 50% rispetto al basale e UPCR <3,5 g / g
- diminuzione in UPCR inferiore a 1,5 g / ge riduzione di almeno il 40% in
proteinuria dal basale |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy: Weeks 12, Week 24 |
| Efficacia: Settimana 12, Settimana 24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Determinazione della dose |
| Dose Ranging |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
