E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma in focal progression |
Melanoma metastatico positivo per mutazione di BRAFV600 in progressione focale |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Metastatic melanoma |
Melanoma metastatico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053571 |
E.1.2 | Term | Melanoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy, in terms of overall survival, of vemurafenib combined with cobimetinib associated with local treatment compared with second-line therapy in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma in focal progression with first-line combined vemurafenib and cobimetinib. |
L’obiettivo primario dello studio è di valutare l’efficacia, in termini di sopravvivenza globale, di vemurafenib in combinazione con cobimetinib associati al trattamento locale rispetto alla terapia di seconda linea in pazienti con melanoma metastatico positivo per mutazione di BRAFV600 in progressione focale con vemurafenib e cobimetinib in combinazione in prima linea. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare progression-free survival of patients receiving treatment beyond focal progression vs second-line treatment; - To compare the adverse event profiles in patients receiving treatment beyond progression vs. second-line treatment; - To evaluate the prognostic role of focal versus non-focal progressive disease. |
- Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival - PFS) per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento oltre la progressione focale rispetto al trattamento di seconda linea; - Confrontare i profili degli eventi avversi nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento oltre la progressione rispetto al trattamento di seconda linea; - Valutare il ruolo prognostico di malattia progressiva focale rispetto a non focale. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Ancillary biomarker study, version 2.0 date 15th november 2017 Objective: to provide more information on how bloodstream proteins and/or genes affect the possible response or lack of response to treatment, so that new therapeutic options can be identified or developed for patients.
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio sui biomarkers, versione 2.0 del 15.11.2017. Obiettivo: fornire ulteriori informazioni sul modo in cui le proteine e o i geni presenti nel sangue influiscono sulla possibile riposta o mancata risposta al trattamento in studio, in modo da poter individuare o sviluppare nuove opzioni terapeutiche per i pazienti.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with histologically confirmed melanoma, either unresectable Stage IIIc or Stage IV metastatic melanoma, as defined by the American Joint Committee on Cancer 7th edition; - Patients previously untreated for metastatic melanoma; - Documentation of BRAFV600 mutation-positive status in melanoma tumor tissue (archival or newly obtained tumor samples) by a validated mutational test; - Adequate performance status to receive vemurafenib and cobimetinib therapy as determined by treating physician. |
- Pazienti con melanoma confermato istologicamente, Stadio IIIc non resecabile o Stadio IV, come definito dall’American Joint Committee on Cancer 7° edizione; - Pazienti non trattati precedentemente per melanoma metastatico; - Documentazione di stato mutazionale positivo per BRAFV600 nel tessuto tumorale del melanoma (di archivio oppure ottenuto ex-novo) tramite test mutazionale validato; - Performance status adeguato a ricevere la terapia con vemurafenib o cobimetinib a giudizio del medico che ha in cura il paziente. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer-related exclusion criteria: 1. Palliative radiotherapy within 7 days prior to the first dose of program treatment. 2. Patients with active malignancy (other than BRAF-mutated melanoma) or a previous malignancy within the past 3 years except for patients with resected melanoma, resected BCC, resected cutaneous SCC, resected melanoma in situ, resected carcinoma in situ of the cervix, and resected carcinoma in situ of the breast. Exclusion criteria based on organ function: Ocular: 3. Evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination that is considered a risk factor for neurosensory retinal detachment / central serous chorioretinopathy (CSCR), retinal vein occlusion (RVO), or neovascular macular degeneration. 4. Systemic risk factor for RVO including uncontrolled glaucoma, uncontrolled hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or hyperglycemia. Cardiac: 5. History of clinically significant cardiac dysfunction, including the following: a) Current unstable angina. b) Symptomatic congestive heart failure of New York Heart Association class 2 or higher. c) History of congenital long QT syndrome or mean (average of triplicate measurements) QTcF = 450 msec at baseline; presence of clinically significant ventricular or atrial dysrhythmias = Grade 2. d) Uncontrolled hypertension = Grade 2 (patients with a history hypertension controlled with anti-hypertensives to = Grade 1 are eligible). e) Left ventricular ejection fraction (LVEF) below institutional lower limit of normal (LLN) or below 50%, whichever is lower. General exclusion criteria: 6. Current severe, uncontrolled systemic disease. 7. Major surgery or traumatic injury within 14 days prior to first dose of program treatment. 8. History of malabsorption or other condition that would interfere with absorption of program drugs. 9. Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. 10. Pregnant or breastfeeding women. |
Criteri di esclusione correlati al tumore: 1.Radioterapia palliative nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di trattamento in studio. 2. Pazienti con patologia maligna attiva (diversa dal melanoma con mutazione di BRAF) o pregressa patologia maligna nei 3 anni precedenti ad eccezione dei pazienti con melanoma resecato, BCC resecato, SCC cutaneo resecato, melanoma in situ resecato, carcinoma in situ della cervice resecato e carcinoma mammario in situ resecato. Criteri di esclusione basati sulla funzionalità d’organo: Oculari: 3. Evidenza di patologia retinica all’esame oftalmologico che sia considerata come un fattore di rischio per distacco della retina neurosensoriale / corioretinopatia sierosa centrale (Central Serous Chorioretinopathy - CSCR) / occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion - RVO), o degenerazione maculare neovascolare. 4. Fattore di rischio sistemico per RVO compresi glaucoma non controllato, ipercolesterolemia non controllata, ipertrigliceridemia o iperglicemia. Cardiaci: 5. Anamnesi di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, compresi i seguenti: a) Attuale angina instabile b) Scompenso cardiaco congestizio sintomatico di classe New York Heart Association 2 o superiore c) Anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o QTcF medio (media di triplice misurazione) = 450 msec al basale; presenza di aritmie ventricolari o atriali clinicamente significative = Grado 2 d) Ipertensione non controllata = Grado 2 (i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con anti-ipertensivi a = Grado 1 sono eleggibili) e) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction – LVEF) al di sotto del limite di normalità inferiore (Lower Limit of Normal – LLN) istituzionale o inferiore al 50%, a seconda di quale dei due sia più basso Criteri di esclusione generali: 6. Attuale patologia sistemica severa non controllata 7. Intervento chirurgico maggiore o danno traumatico nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di trattamento in studio. 8. Anamnesi di malassorbimento o altra condizione che può interferire con l’assorbimento dei trattamenti in studio. 9. Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. 10. Donne in gravidanza o allattamento. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is Overall Survival (OS) for patients with focal progression. |
L’endpoint primario è la sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) per i pazienti con progressione focale. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From the day of randomization to the day of death from any cause. |
Dal giorno della randomizzazione al giorno della morte per qualsiasi causa. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression Free Survival (PFS) for patients with focal progression. ; OS for patients with non-focal progression.; Prognostic role in terms of OS of focal compared with non-focal progressive disease. ; Safety based on the following variables: Nature, frequency, severity, and timing of adverse events and serious adverse events; Changes in vital signs, physical findings and clinical laboratory results during and following vemurafenib + cobimetinib administration. |
Sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival - PFS) per i pazienti con progressione focale.; OS per i pazienti con progressione non focale.; Ruolo prognostico in termini di OS di malattia progressiva focale rispetto a non focale ; Sicurezza basata sulle seguenti variabili: Natura, frequenza, severità e tempistiche degli eventi avversi e degli eventi avversi seri; variazioni nei segni vitali, negli esiti fisici e nei risultati di laboratorio clinico durante e dopo la somministrazione di vemurafenib + cobimetinib. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From the day of randomization to the day of disease progression or death from any cause.; During the study; During the study; During the study |
Dal giorno della randomizzazione al giorno della progressione della malattia o della morte per qualsiasi causa.; Durante lo studio; Durante lo studio; Durante lo studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study will occur when all patients have been followed up for survival for 24 months after the last patient has been randomized, or after the last dose of vemurafenib and cobimetinib (for non-randomized patients). |
La fine dello studio si verificherà quando tutti i pazienti saranno stati osservati per la sopravvivenza per 24 mesi dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente o dopo l’ultima dose di vemurafenib e cobimetinib (per i pazienti non randomizzati). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |