| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection |
| Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Not applicable |
| No aplicable |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020161 |
| E.1.2 | Term | HIV infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the study will be to assess the impact of vaccination (with DNA, MVA and/or vedolizumab) upon viral control following analytic treatment interruption (ATI). |
| El objetivo principal del estudio será evaluar el impacto de la vacunación (con ADN, MVA y / o vedolizumab) sobre el control viral después de la interrupción del tratamiento analítico (ATI). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| We also plan to undertake a comprehensive analysis of the relationships between a range of biomarkers (including immune responses) and virological control, independent of vaccination/mAb. |
| También planeamos llevar a cabo un análisis exhaustivo de las relaciones entre una variedad de biomarcadores (incluidas las respuestas inmunitarias) y el control virológico, independientemente de la vacunación / mAb. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. HIV-1-infected
2.Aged 18 – 65 years old on the day of screening
3. Weight >50kg
4. Written informed consent
5. Nadir CD4 count > 300 cells/mm3
6. CD4 count at screening > 600 cells/mm3
7. Viral load, <50 copies/ml at screening.
8. Started cART after 2009 and on cART for at least one year prior to screening .
9. Willing to interrupt cART for up to 24weeks and change cART regimen if required.
10. If sexually active, willing to use a reliable method of reducing the risk of transmission to their sexual partners during treatment interruption (which could include PrEP for their sexual partners)
11. If heterosexually active and able to have children, willing to use a highly effective method of contraception with Partner (combined oral contraceptive pill; injectable or implanted contraceptive; IUD/IUS; physiological or anatomical sterility (in self or partner) from 2 weeks before enrolment until 18 weeks after the last injection/infusion.
12. If women of child-bearing potential, willing to undergo urine pregnancy tests prior to administration of an injection or an infusion.
13. Willing to avoid all other vaccines within 4 weeks of scheduled study injections
14. Willing and able to comply with visit schedule and provide blood samples
15. Being covered by medical insurance or in National Healthcare System |
1. Infección por VIH-1
2. Edad de 18 - 65 años en el día del cribado
3. Peso> 50 kg
4. Consentimiento informado por escrito
5. Recuento de CD4 Nadir> 300 células / mm3
6. Recuento de CD4 en el cribado> 600 células / mm3
7. Carga viral, <50 copias / ml en el cribado.
8. Haber iniciado TAR (tratamiento antirretroviral) después de 2009 y en TAR por lo menos un año antes del cribado.
9. Dispuesto a interrumpir TAR (tratamiento antirretroviral contra el VIH para hasta 24 semanas y cambiar el régimen TAR si es necesario.
10. Si son sexualmente activos, estar dispuestos a utilizar un método confiable para reducir el riesgo de transmisión a sus parejas sexuales durante la interrupción del tratamiento (que podría incluir la PrEP para sus parejas sexuales)
11. Si es heterosexualmente activo y puede tener hijos, está dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente eficaz con su pareja (píldora anticonceptiva oral combinada, anticonceptivo inyectable o implantado, DIU, esterilidad fisiológica o anatómica en el participante o en su pareja) 2 semanas antes del registro hasta 18 semanas después de la última inyección / infusión.
12. Si las mujeres en edad fértil están dispuestas a someterse a pruebas de embarazo en orina antes de la administración de una inyección o una infusión.
13. Está dispuesto a evitar todas las otras vacunas dentro de las 4 semanas de las inyecciones programadas en el estudio
14. Será capaz de cumplir con el horario de visita y proporcionar muestras de sangre
15. Estar cubierto por un seguro médico o en el Sistema Nacional de Salud |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or lactating
2. HIV-2 infection (either isolated or associated with HIV-1)
3. VL >200 copies/ml on 2 occasions in the 12 months prior to screening
4. Previous interruptions in cART
5. Previous virological failures defined by loss of virological suppression with the presence of resistant mutations
6. Haemoglobin (Hb<12g/dL for males, <11g/dL for females)
7. Concomitant or previous conditions that preclude injection of vaccines/infusion of monoclonal antibody and PML in the past
8. History of experimental vaccinations against HIV
9. Previous treatment with chemotherapy (except for chemotherapy injected into skin lesions for Kaposi’s sarcoma)
10. Treatment with systemic corticoids or immuno-suppressive agents ongoing or in the previous 12 weeks before randomisation in the trial
11. Received natalizumab or rituximab ever in the past.
12. Received a TNF blocker in the past 60 days.
13. Administration of an inactivated vaccine within 30 days or a live vaccine within 60 days prior to randomisation
14. Presence of a skin condition or marking that precludes inspection of the injection/infusion site
15. History of cancer (except basal cellular skin carcinoma or Kaposi’s sarcoma)
16. History of significant neurological disease, cardiovascular disease (angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, stroke); participants with controlled blood pressure are eligible.
17. History of clinical autoimmune disease or reactive arthritis
18. Ongoing diseases including uncontrolled active severe infection, cardiac, pulmonary (excluding mild asthma), thyroid, renal or neurological (peripheral or central) diseases
19. Active or latent tuberculosis (unless prophylaxis in past as per local practice) - (participant must be screened for tuberculosis before starting infusions, according to routine practice)
20. Presence of pathogenic bacteria or parasites in faeces at screening
21. Participating in another biomedical research study within 30 days of randomisation.
22. Known hypersensitivity to any component of the vaccine formulations used in this trial including aminoglycosides and eggs or have severe or multiple allergies to drugs or pharmaceutical agents, or any hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of vedolizumab.
23. Liver disease including hepatitis B (surface antigen positive) or hepatitis C (antigen or PCR positive)
24. A clinically significant abnormality on ECG
25. Hypernatraemia or hyperchloraemia.
26. History of severe local or general reaction to vaccination defined as
- a.local: extensive, indurated redness and swelling involving most of the arm, not resolving within 72 hours
- b. general: fever >= 39.5oC within 48 hours; anaphylaxis; bronchospasm; laryngeal oedema; collapse; convulsions or encephalopathy within 72 hours
27. Grade 2 or worse routine laboratory parameters. Hyperbilirubinaemia to be considered an exclusion criterion only when confirmed to be conjugated bilirubinaemia |
1. Embarazadas o amamantando
2. La infección por VIH-2 (aislada o asociada con VIH-1)
3. VL> 200 copias / ml en 2 determinaciones en los 12 meses previos al cribado
4. Interrupciones previas de TAR
5. Fracasos virológicos previos definidos por la pérdida de la supresión virológica con la presencia de mutaciones resistentes
6. Hemoglobina (Hb <12g / dL para los hombres, <11g / dL para las mujeres)
7. Condiciones concomitantes o anteriores que impiden la inyección de vacunas / infusión de anticuerpo monoclonal y LMP en el pasado
8. Haber sido vacunado experimentalmente contra el VIH
9. Tratamiento previo con quimioterapia (excepto para la quimioterapia inyectada en lesiones cutáneas para el sarcoma de Kaposi)
10. Tratamiento con corticoides sistémicos o agentes inmunosupresores en curso o en las 12 semanas previas antes de la randomización en el ensayo
11. Haber recibido natalizumab o rituximab
12. Ha recibido un bloqueante de TNF en los últimos 60 días.
13. La administración de una vacuna inactivada dentro de los 30 días o una vacuna viva dentro de los 60 días previos a la asignación al azar
14. Presencia de un cuadro cutáneo o marcado que impida la inspección del sitio de inyección / infusión
15. Antecedentes de cáncer (excepto el carcinoma basocelular de la piel o el sarcoma de Kaposi)
16. Antecedentes de enfermedad neurológica significativa o enfermedad cardiovascular (angina, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular); los participantes con presión arterial controlada son elegibles.
17.Antecedentes personales de enfermedad autoinmune clínica o artritis reactiva o antecedentes familiares de artritis reumática (padres o hermanos)
18. Enfermedades actuales, incluidas las infecciones graves activas no controladas, enfermedades cardíacas, pulmonares (excluyendo el asma leve), tiroideas, renales o neurológicas (periféricas o centrales)
19. Tuberculosis activa o latente (a menos que se use profilaxis en el pasado según la práctica local) - (el participante debe ser examinado para la tuberculosis antes de comenzar las infusiones, según la práctica rutinaria)
20. Presencia de bacterias patógenas o parásitos en las heces en el cribado
21. Participar en otro estudio de investigación biomédica dentro de los 30 días de la asignación al azar.
22. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las fórmulas vacunales utilizadas en este ensayo, incluyendo aminoglucósidos y huevo, o tiene alergias severas o múltiples a fármacos o agentes farmacéuticos, o cualquier hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de vedolizumab.
23. Enfermedad hepática incluyendo hepatitis B (antígeno de superficie positivo) o hepatitis C (antígeno o PCR positivo)
24. Una anormalidad clínicamente significativa en ECG
25. Hipernatramia o hipercloremia.
26. Antecedentes de reacción local o general severa a la vacunación definida:
a. local: enrojecimiento y hinchazón extensa, indurada, que involucra la mayor parte del brazo, sin resolver dentro de las 72 horas
b. general: fiebre> = 39,5 ° C en 48 horas; anafilaxia; broncoespasmo; edema laríngeo; colapso; convulsiones o encefalopatía dentro de las 72 horas
27. Grado 2 o superior parámetros de laboratorio de rutina (ver Apéndice 4 para definiciones). La hiperbilirrubinemia se considera un criterio de exclusión sólo cuando se confirma que es bilirrubinemia conjugada |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
Time from treatment interruption (scheduled for 24 weeks after enrolment) to the earliest time of reaching:
- Confirmation of HIV RNA ≥ 10,000 copies/ml on a separate sample
- Resuming antiretroviral therapy for any reason over a period of 24 weeks.
Safety:
- A clinical decision to discontinue the regimen for an adverse event that is considered related to product. |
Eficacia:
Tiempo desde la interrupción del tratamiento (programado para 24 semanas después de la inscripción) hasta el momento más temprano de llegada:
- Confirmación del ARN del VIH ≥ 10,000 copias / ml en una muestra separada
- Reanudar la terapia antirretroviral por cualquier motivo durante un período de 24 semanas.
La seguridad:
- Una decisión clínica de descontinuar el régimen por un evento adverso que se considera relacionado con el producto. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timepoints for the primary virological outcome measure are every week from week 25 through to week 48.
Adverse events will be assessed at all weeks (except weeks -6, 12+1day, 25, 27, 29, 30, 33 and 35). |
Los puntos de tiempo para la medida de resultado virológico primario son todas las semanas desde la semana 25 hasta la semana 48.
Los eventos adversos se evaluarán en todas las semanas (excepto las semanas -6, 12 + 1 día, 25, 27, 29, 30, 33 y 35). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary virological efficacy outcome measures:
- Level of HIV total DNA
- Cell Associated (CA) HIV RNA Quantification
Secondary safety outcome measures:
- Grade 3 and worse solicited clinical and laboratory adverse events
- Any adverse event leading to interruption in the vaccine or vedolizumab schedule
- Any event that results in resuming treatment during the ATI
- Serious Adverse Events
- Other clinical and laboratory adverse events
- Time to VL suppression after restarting ART
Secondary Immunological Outcomes:
- Response rate, magnitude and polyfunctionality of vaccine induced CD4 and CD8 T-cell responses. |
Medidas de resultado secundarias de eficacia virológica:
- Nivel de ADN total del VIH
- Cuantificación del ARN del VIH asociada a la célula (CA)
Medidas de resultado de seguridad secundarias:
- Grado 3 y peores eventos adversos clínicos y de laboratorio solicitados
- Cualquier evento adverso que conduzca a la interrupción de la vacuna o al calendario de vedolizumab
- Cualquier evento que resulte en reanudar el tratamiento durante el ATI
- Eventos adversos serios
- Otros eventos adversos clínicos y de laboratorio
- Tiempo de supresión de VL después de reiniciar ART
Resultados inmunológicos secundarios:
- Tasa de respuesta, magnitud y polifuncionalidad de las respuestas de las células T CD4 y CD8 inducidas por la vacuna. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary virological outcomes will be assessed in all patients at week 24 and before cART is resumed and at Baseline if relevant. Depending on the results, secondary virological outcomes may be assessed at other timepoints.
Adverse events will be assessed at all weeks (except weeks -6, 12+1day, 25, 27, 29, 30, 33 and 35).
Secondary immunological outcomes will be assessed 2 weeks after the final immunisation at week 14. Depending on the results, secondary immunological outcomes may be assessed at other timepoints. |
Los resultados virológicos secundarios se evaluarán en todos los pacientes en la semana 24 y antes de que se reanude el TARJ y al inicio del estudio si es relevante. Dependiendo de los resultados, los resultados virológicos secundarios pueden evaluarse en otros puntos temporales.
Los eventos adversos se evaluarán en todas las semanas (excepto las semanas -6, 12 + 1 día, 25, 27, 29, 30, 33 y 35).
Los resultados inmunológicos secundarios se evaluarán 2 semanas después de la inmunización final en la semana 14. Dependiendo de los resultados, los resultados inmunológicos secundarios se pueden evaluar en otros momentos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The trial will be closed when all participants have made their final follow-up visit and assessments completed, the data entered into the database and checked and the safety database locked. |
| La prueba se cerrará cuando todos los participantes hayan realizado su última visita de seguimiento y se hayan completado las evaluaciones, los datos ingresados en la base de datos y verificados y la base de datos de seguridad bloqueada. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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