| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| lupus nephritis |
| Nefritis lúpica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| inflammation of the kidneys |
| Inflamación de los riñones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objectives of this trial are to evaluate the long term efficacy and safety of different doses of BI 655064 versus placebo as add-on therapy to SOC during maintenance therapy for lupus nephritis. |
| Los objetivos principales de este ensayo son evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de diferentes dosis de BI 655064 frente al placebo como terapia complementaria al tratamiento de referencia durante el tratamiento de mantenimiento de la nefritis lúpica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patients.
- Women of childbearing potential* and men able to father a child must be ready and able to use two reliable methods of birth control simultaneously, one of which must be highly effective. Highly effective birth control per ICH M3(R2) is a method that result in a low
failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. The reliable methods of birth control must be used before starting MMF/AZA and the trial drug; then continue during the trial period; and for at least 50 days after the last dose of MMF and trial medication. In case a female patient is treated with AZA the contraception shall continue for 90 days after treatment with AZA. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information.
- Sexually active men must be ready to use condoms ** during treatment with MMF and for at least 90 days after cessation of MMF.
* A woman is considered of childbearing potential, i.e. fertile, following menarche and until becoming postmenopausal unless permanently sterile.
- Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral oophorectomy and bilateral salpingectomy.
- Tubal ligation is NOT a method of permanent sterilisation.
- A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause.
** Condoms are applied for both reproductively competent and vasectomised men, because the risks associated with the transfer of seminal fluid also apply to men who have had a vasectomy. In addition, female partners of male patients treated with MMF are recommended to use highly effective contraception during treatment and for a total of 90 days after the last dose of MMF.
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial.
For Group 1 patients only:
- Achieved either a CRR or a PRR or proteinuria ≤ 1g/d (or UP/UC ≤ 1) at the end of 1293.10.
For Group 2 patients only:
- Age 18 –70 years at screening. For patients in Japan, age 20 – 70 years at screening.
- Diagnosis of SLE by American College of Rheumatology (ACR) criteria 1997 with at least 4 criteria documented, one of which must either be a positive ANA or a positive anti-dsDNA antibody at the time of starting induction therapy (historical data).
- Lupus Nephritis Class III or IV (co-existing class V permitted) based on ISN/RPS 2003 classification with either active or active/chronic disease, proven by renal biopsy before the start of induction therapy (historical data).
- Achieved either a CRR or a PRR or proteinuria ≤ 1.5g/d (or UP/UC ≤ 1.5) after at least 6 months of induction treatment (either with SOC (CYC or MMF-based) or SOC in combination with other available therapies used for induction treatment of LN e.g.
tacrolimus, cyclosporin, experimental drug etc.); and within 12 months after initiating induction therapy outside of 1293.10 trial.
- Steroid dose ≤ 15 mg/d prednisone-equivalent at baseline. |
- Pacientes hombres o mujeres
- Mujeres con potencial de quedarse embarazadas* y hombres capaces de concebir deben estar preparados y ser capaces de usar simultaneamente dos métodos fiables de anticoncepción, uno de los cuales debe ser altamente efectivo. Los anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3(R2) son métodos que resultan en una tasa de fallo baja, de menos de 1% al año cunado se usan de forma consistente y correcta. Los métodos anticonceptivos fiables deben ser utilizados antes de comenzar MMF/AZA y la medicación del ensayo; y seguir usándolos durante el periodo del ensayo y hasta 50 dias tras la última dosis de MMF y la medicación del ensayo. En caso de que una paciente mujer sea tratada con AZA, el anticonceptivo debe continuarse hasta 90 dias después del tratamiento con AZA.
En la información al paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplan estos criterios.
- Los hombres sexualmente activos deben estar preparados para utilizar preservativos** durante el tratamiento con MMF y al menos 90 días después de finalizar el MMF.
* Un mujer es considerada con potencial para quedarse embarazada, es de decir, fértil, después de la menarquia y hasta ser post-menopáusica a no ser que sea permanentemente estéril.
- Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, ooforectomía bilateral, y salpinguectomía bilateral.
- La ligadura de trompas no es un método de esterilización permanente.
- El estado post-menopáusico se define como 12 meses sin menstruar sin una causa médica alternativa.
** Los preservativos se deben usar tanto para hombres reproductivamente competentes como para hombres vasectomizados, porqué los riesgos asociados con la transferencia de fluido seminal también aplican a hombres que hayan sufrido una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas mujeres de pacientes hombres tratados com MMF que utilicen anticonceptios altamente efectivos durante el tratamiento y hasta 90 días tras la última dosis de MMF.
- Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado de acuerdo con ICH-GCP y la legislación local antes de la admisión al ensayo.
Para pacientes sólo del grupo 1:
- haber alcanzado una respuesta renal completa (RRC) o una respuesta renal parcial (RRP) o proteinuria ≤ 1g/d (o PU/CU ≤ 1) al final del ensayo 1293.10.
Para pacientes sólo del grupo 2:
- 18-70 años en la selección. Para pacientes en Japón 20-70 años en la selección.
- Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico según la clasificación del American College of Rheumatology (ACR) de 1997 con al menos 4 criterios documentados, uno de los cuales debe ser ANA positivo o anticuerpos anti-dsDNA positivos confirmado al inicio de la terapia de inducción (datos históricos).
- Nefritis lúpica Clase III o IV (se permite coexistencia con clase V) según la clasificación ISN/RPS 2003 con enfermedad activa o activa/crónica, demostrada por biopsia renal antes de la terapia de inducción (datos históricos).
- Haber logrado un RRC o un RRP o proteinuria ≤ 1.5g/d (o PU/CU ≤ 1.5) después de al menos 6 meses de tratamiento de inducción (con el tratamiento de referencia (CYC o basado en MMF) o tratamiento de referencia en combinación con otras terapias disponibles usadas para el tratamiento de inducción de NL, por ejemplo tacrolimus, ciclosporina, medicamentos en investigación, etc.); y en los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento de inducción fuera del ensayo 1293.10.
- Dosis de esteroides ≤ 15 mg/d de un equivalente a la prednisona en el inicio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Evidence of current or previous clinically significant diseases or medical conditions other than lupus, or findings of the medical examination (including vital signs and ECG) that, in the opinion of the investigator, would compromise the safety of the patient or the
quality of the data. This criterion provides an opportunity for the investigator to exclude patients based on clinical judgment, even if other eligibility criteria are satisfied.
- Significant central nervous system symptoms related to SLE based on investigators assessment.
- Clinically important acute or chronic infections including but not limited to HIV, hepatitis B or C.
- Impaired hepatic function defined as serum AST/ALT, bilirubin or alkaline phosphatase > 2 x ULN.
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at screening (using CKD-EPI formula).
- Known hypersensitivity to any constituents of the trial medication; and/or contraindications to MMF or AZA or glucocorticoids.
- The use of any restricted medications (see section 4.2.3.1) or any drug considered likely to interfere with the safe conduct of the trial.
- Unable to comply with the protocol in the investigator’s opinion.
- Chronic alcohol or drug abuse or any condition that, in the investigator’s opinion, makes them an unreliable trial patient or unlikely to complete the trial.
- Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial.
For Group 2 patients only:
- Clinically significant current non-SLE related renal diseases based on investigator’s judgment (e.g. post–infectious glomerulonephritis, pyelonephritis, interstitial nephritis, glomerulosclerosis).
- Dialysis within 12 months of screening.
- Live vaccination within 6 weeks prior to randomisation.
- Antiphospholipid syndrome defined as positive antiphospholipid antibodies and either history of any thrombotic event or history of miscarriage.
- Diabetes mellitus if poorly controlled or accompanied by known diabetic retinopathy or diabetic nephropathy. It is in the investigator’s judgment if the diabetes is sufficiently controlled for the patient to enter the trial.
- With regard to previous induction treatments, the following applies:
- Treatment with tacrolimus or cyclosporine or mizoribine within 1 month prior to randomisation.
- Treatment with belimumab or other “BLyS antagonists” or another investigational drug within 3 months or 5 half-lives, whichever is greater, prior to randomisation.
- Treatment with abatacept or cyclophosphamide within 3 months prior to randomisation.
- Treatment with any biologic B-cell depleting therapy (e.g. anti-CD20) within 6 months prior to randomisation.
- Are not eligible according to the following tuberculosis (TB) screening criteria:
- Have signs or symptoms suggestive of current active or latent TB upon medical history, physical examination and/or a chest radiograph (both posterior-anterior and lateral views, taken within 3 months prior to the first administration of study drug and read by a qualified radiologist).
- Have history of latent or active TB prior to screening, except for patients who have documentation of having completed an adequate treatment regimen according to local guidelines within the past 3 years and at least 6 months prior to the first administration of study drug.
- Have positive QuantiFERON-TB Gold In-Tube test within 2 months prior to or during screening, in which latent or active TB has not been ruled out, except for patients with history of TB and documentation of having completed an adequate treatment regimen at least 6 months prior to the first administration of study drug.
- Any documented active or suspected malignancy or history of malignancy within 5 years prior to screening, except appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of uterine cervix.
- Previous enrolment in 1293.10 and did not complete the trial. |
- Evidencias de enfermedades actuales o previas clinicamente significativas o trastornos médicos diferentes al lupus, o hallazgos de la examinación médica (incluyendo signos vitales y ECG) que, en opinión del investigador, comprometieran la seguridad del paciente o la calidad de los datos. Este criterio proporciona una oportunidad para que el investigador excluya a pacientes según criterios clínicos, aún si se cumplen los otros criterios de elección.
- Síntomas en el sistema nervioso central relacionados con lupus eritematoso sistémico (SLE) en base a la evaluación del investigador.
- Infecciones agudas o crónicas clinicamente importantes incluyendo pero no limitadas a VIH, hepatitis B o C.
- Función hepática alterada definida como AST/ALT, bilirrubina o fosfatasa alcalina en suero > 2 x ULN.
- Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 en la selección (usando la fórmula CKD-EPI).
- Hipersensiblidad conocida a cualquiera de los componentes de la medicación del ensayo; y/o contraindicaciones a MMF o AZA o glucocorticoides.
- El uso de cualquier medicación restringida (ver sección 4.2.3.1) o cualquier medicamento que se considere que pueda interferir con la transcurso seguro del ensayo.
- Incapaz de cumplir con el protocol en opinión del investigador.
- Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier trastorno que, en opinión del investigador, los haga pacientes poco fiables o poco probable que completen el ensayo.
- Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia, o queplaneen quedarse embarazas durante el ensayo.
Sólo para pacientes del grupo 2:
- Enfermedades renales actuales clínicamente significativas no relacionadas con el lupus eritematoso sitémico en base al criterio del investigador (ej. glomerulonefritis post-infecciosa, pielonefritis, nefritis intersticial, glomeruloesclerosis).
- Dialisis en los 12 meses desde la selección.
- Vacunación viva en las 6 semanas antes de la aleatorización.
- Síndrome antifosfolípido definido como anticuerpos antifosfolípidos positivos e historial de eventos antitrombóticos o historial de aborto.
- Diabetes melitus si no está bien controlada o acompañada por retinopatía diabética o nefropatía diabética. queda a criterio del investigador decidir si la diabetes está suficientemente controlada para que el paciente pueda entrar en el ensayo.
- En relación a tratamientos de inducción previos, aplica lo siguiente:
- Tratamiento con tacrolimus o ciclosporina o mizoribina en el mes anterior a la aleatorización.
- Tratamiento con belimumab u otros "antagonistas de BLyS" u otros medicamentos en investigación en los 3 meses previos o 5 semi-vidas, lo que sea mayor, antes de la aleatorización.
- Tratamiento con abatacept o ciclofosfamida en los 3 meses previos a la aleatorización.
- Culaquier tratamiento biológico reductor de linfocitos B (ej: anti-CD20) en los 6 meses previos a la aleatorización.
- No son elegibles según los siguientes criterios de elección por tuberculosis (TB):
- Tiene signos o síntomas que sugieran TB activa o latente según hitorial médico, examen físico y/o radiografía de torax (visiones posterior-a nterior y lateral, tomadas en los 3 meses antes de la primera administración del medicamento del estudio y leído por un rediologo cualificado).
- Historial de TB latente activa antes de la selección, excepto pacientes que tengan documentación de haber completado un régimen de tratamiento adecuado según las guías locales en los 3 últimos años y al menos 6 meses antes de la primera administración de la medicación del estudio.
- Tener un resultado positivo n la pueba QuantiFERON-TB Gold In-Tube en los 2 meses previos o durante la selección, en los que no se haya descartado TB latente o activa, excepto pacientes que tengan documentación de haber completado un régimen de tratamiento adecuado al menos 6 meses antes de la primera administración de la medicación del estudio.
- Cualquier malignidad activa o sospechada o historial de malignidad en lis 5 años previos a la selección, excepto carcinoma de células basales de la piel o carcinoma in situ de del cérvix del útero tartados apropiadamente.
- Incusión previa en el ensayo 1293.10 sin haber completado el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) proportion of patients with complete renal reponse (CRR) and without any renal flares |
| 1) Porcentaje de pacientes con respuesta renal completa (RRC) y sin reagudizaciones renales. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Proportion of patients with proteinuria <0.8g/d and without any renal flares at week 52.
2) Proportion of patients with CRR at week 52 and sustained steroid reduction to ≤5 mg/d from week 26 to week 52.
3) Proportion of patients experiencing at least one renal flare during 52 weeks.
4) Time to first renal flare over the course of 52 weeks.
5) Change from baseline in SLEDAI at weeks 12, 26, 42 and 52. |
1) Porcentaje de pacientes con proteinuria <0.8g/d y sin reagudizaciones renales en la semana 52.
2) Porcentaje de pacientes con RRC en la semana 52 y reducción mantenida de los esteroides hasta una dosis de ≤5 mg/d desde la semana 26 hasta la semana 52.
3) Porcentaje de pacientes que experimentaron al menos una reagudización renal durante las 52 semanas.
4) Tiempo hasta la primera reagudización renal durante las 52 semanas.
5) Cambio respecto al periodo basal en el cuestionario SLEDAI en las semanas 12, 26, 42 y 52. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) week 52
2) week 52
3) week 52
4) week 52
5) weeks 12, 26, 42 and 52 |
1) semana 52
2) semana 52
3) semana 52
4) semana 52
5) semanas 12, 26, 42 y 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Serbia |
| Spain |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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