| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| lupus nephritis |
| nefrite lupica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| inflammation of the kidneys |
| infiammazione dei reni |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objectives of this trial are to evaluate the long term efficacy and safety of different doses of BI 655064 versus placebo as add-on therapy to SOC during maintenance therapy for lupus nephritis. |
| Valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di diverse dosi di BI 655064 rispetto al placebo come terapia aggiuntiva allo standard di cura durante il trattamento di mantenimento della nefrite lupica. Studiare l’effetto della riduzione e dell’interruzione della terapia steroidea durante il trattamento di mantenimento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| not applicable |
| non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Women of childbearing potential* and men able to father a child must
be ready and able
to use two reliable methods of birth control simultaneously, one of which
must be highly
effective. Highly effective birth control per ICH M3(R2) is a method that
result in a low
failure rate of less than 1% per year when used consistently and
correctly. The reliable
methods of birth control must be used before starting MMF/AZA and the
trial drug; then continue during the trial period; and for at least 50 days
after the last dose of MMF and trial medication. In case a female patient
is treated with AZA the contraception shall continue for 90 days after
treatment with AZA. A list of contraception methods meeting these
criteria is provided in
the patient information.
- Sexually active men must be ready to use condoms ** during
treatment with MMF and
for at least 90 days after cessation of MMF.
* A woman is considered of childbearing potential, i.e. fertile, following
menarche and until becoming
XML File Identifier: spx3HBmvt+XqmZOYGpiyLgaZSa0=
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postmenopausal unless permanently sterile.
- Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral
oophorectomy and bilateral
salpingectomy.
- Tubal ligation is NOT a method of permanent sterilisation.
- A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without
an alternative medical cause.
** Condoms are applied for both reproductively competent and
vasectomised men, because the risks
associated with the transfer of seminal fluid also apply to men who have
had a vasectomy. In addition,
female partners of male patients treated with MMF are recommended to
use highly effective
contraception during treatment and for a total of 90 days after the last
dose of MMF.
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICHGCP
and local
legislation prior to admission to the trial.
For Group 1 patients only:
- Achieved either a CRR or a PRR or proteinuria <= 1g/d (or UP/UC< = 1)
at the end of
1293.10.
For Group 2 patients only:
- Age 18 –70 years at screening. For patients in Japan, age 20 – 70 years
at screening.
- Diagnosis of SLE by American College of Rheumatology (ACR) criteria
1997 with at
least 4 criteria documented, one of which must either be a positive ANA
or a positive
anti-dsDNA antibody at the time of starting induction therapy (historical
data).
- Lupus Nephritis Class III or IV (co-existing class V permitted) based on
ISN/RPS 2003
classification with either active or active/chronic disease, proven by
renal biopsy before
the start of induction therapy (historical data).
- Achieved either a CRR or a PRR or proteinuria <= 1.5g/d (or UP/UC< =
1.5) after at least 6
months of induction treatment (either with SOC (CYC or MMF-based) or
SOC in
combination with other available therapies used for induction treatment
of LN e.g.
tacrolimus, cyclosporin, experimental drug etc.); and within 12 months
after initiating
induction therapy outside of 1293.10 trial.
- Steroid dose <= 15 mg/d prednisone-equivalent at baseline. |
• Pazienti di ambo i sessi.
- Le donne potenzialmente fertili* e gli uomini in grado di concepire un figlio devono essere disposti e in grado di usare contemporaneamente due metodi anticoncezionali affidabili, uno dei quali altamente efficace. In base alle linee guida ICH M3 (R2), i metodi anticoncezionali affidabili sono associati a un tasso di fallimento basso, inferiore all’1% annuo se usati costantemente e correttamente. I metodi anticoncezionali affidabili devono essere usati prima di iniziare la terapia a base di micofenolato mofetile (MMF)/ azatioprina (AZA) e il trattamento sperimentale, durante il periodo della sperimentazione e per almeno 50 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose della terapia a base di MMF/AZA e del farmaco in studio. Nel caso la paziente femmina viene trattata con AZA, il contraccezione deve continuare per 90 giorni dopo trattamento con AZA. Il foglio informativo per il paziente contiene un elenco dei metodi anticoncezionali che soddisfano i suddetti criteri.
- Gli uomini sessualmente attivi devono essere disposti ad usare il preservativo** durante il trattamento a base di MMF/AZA e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia a base di MMF/AZA.
* Una donna è considerata potenzialmente fertile a partire dal menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile.
- Metodi di sterilizzazione permanenti comprendono l’isterectomia, l’ooforectomia bilaterale e la salpingectomia bilaterale.
- La legatura tubarica NON è un metodo di sterilizzazione permanente.
- Lo stato di post-menopausa è definito come l’assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
**L’uso del preservativo si applica sia agli uomini fertili sia a quelli sottoposti a vasectomia, poiché i rischi associati al trasferimento del liquido seminale riguardano anche questi ultimi. Inoltre, per le partner dei pazienti uomini trattati con MMF si raccomanda l’uso di metodi anticoncezionali altamente efficaci durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di MMF.
• Consenso informato scritto firmato e datato prima dell’ingresso nella sperimentazione, conformemente alle norme ICH-GCP e alla legislazione locale.
Unicamente per i pazienti del Gruppo 1:
• Raggiungimento di una remissione renale completa o di una remissione renale parziale o proteinuria < =1 g/die (o UP/UC< =1) al termine dello studio 1293.10.
Unicamente per i pazienti del Gruppo 2:
• Età compresa tra 18 e 70 anni allo screening.
• Diagnosi di lupus eritematoso sistemico secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) del 1997 con almeno 4 criteri documentati, uno dei quali deve essere un ANA positivo o un anticorpo anti-dsDNA positivo all’inizio della terapia di induzione (dati anamnestici).
• Nefrite lupica di classe III o IV (è ammessa la classe V concomitante) sulla base della classificazione ISN/RPS 2003 con malattia attiva o cronica/attiva dimostrata mediante biopsia renale prima dell’inizio delle terapia di induzione (dati anamnestici).
• Raggiungimento di una remissione renale completa o di una remissione renale o proteinuria < =1,5 g/die (o UP/UC <=1,5) dopo almeno 6 mesi di trattamento di induzione (con lo standard di cura [a base di ciclofosfamide (CYC) o MMF] o lo standard di cura in associazione ad altre terapie disponibili usate per il trattamento di induzione della nefrite lupica, come ad esempio tacrolimus, ciclosporina, farmaci sperimentali, ecc.), nonché entro 12 mesi dopo l’inizio della terapia di induzione al di fuori dello studio 1293.10.
• Dose della terapia steroidea <=15 mg/die equivalenti di prednisone al basale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Evidence of current or previous clinically significant diseases or medical
conditions
other than lupus, or findings of the medical examination (including vital
signs and ECG)
that, in the opinion of the investigator, would compromise the safety of
the patient or the
quality of the data. This criterion provides an opportunity for the
investigator to exclude
patients based on clinical judgment, even if other eligibility criteria are
satisfied
- Significant central nervous system symptoms related to SLE based on
investigators
assessment.
- Clinically important acute or chronic infections including but not limited
to HIV,
hepatitis B or C.
- Impaired hepatic function defined as serum AST/ALT, bilirubin or
alkaline phosphatase
> 2 x ULN.
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at
screening (using
CKD-EPI formula).
- Known hypersensitivity to any constituents of the trial medication;
and/or
contraindications to MMF or AZA or glucocorticoids.
- The use of any restricted medications (see section 4.2.3.1) or any drug
considered likely
to interfere with the safe conduct of the trial.
- Unable to comply with the protocol in the investigator's opinion.
- Chronic alcohol or drug abuse or any condition that, in the
investigator's opinion, makes
them an unreliable trial patient or unlikely to complete the trial.
- Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant
while in the trial.
For Group 2 patients only:
- Clinically significant current non-SLE related renal diseases based on
investigator's
judgment (e.g. post–infectious glomerulonephritis, pyelonephritis,
interstitial nephritis,
glomerulosclerosis).
- Dialysis within 12 months of screening.
- Live vaccination within 6 weeks prior to randomisation.
- Antiphospholipid syndrome defined as positive antiphospholipid
antibodies and either
history of any thrombotic event or history of miscarriage.
- Diabetes mellitus if poorly controlled or accompanied by known
diabetic retinopathy or
diabetic nephropathy. It is in the investigator's judgment if the diabetes
is sufficiently controlled for the patient to enter the trial.
- With regard to previous induction treatments, the following applies:
- Treatment with tacrolimus or cyclosporine or mizoribine within 1
month prior to
randomisation.
- Treatment with belimumab or other "BLyS antagonists" or another
investigational
drug within 3 months or 5 half-lives, whichever is greater, prior to
randomisation.
- Treatment with abatacept or cyclophosphamide within 3 months prior
to
randomisation.
- Treatment with any biologic B-cell depleting therapy (e.g. anti-CD20)
within 6
months prior to randomisation.
- Are not eligible according to the following tuberculosis (TB) screening
criteria:
- Have signs or symptoms suggestive of current active or latent TB upon
medical
history, physical examination and/or a chest radiograph (both posterioranterior
and
lateral views,taken within 3 months prior to the first administration of
study drug and read by a qualified radiologist).
-- Have history of latent or active TB prior to screening, except for
patients who have
documentation of having completed an adequate treatment regimen
according to local
guidelines within the past 3 years and at least 6 months prior to the first
administration of study drug.
-- Have positive QuantiFERON-TB Gold In-Tube test within 2 months
prior to or
during screening, in which latent or active TB has not been ruled out,
except for
patients with history of TB and documentation of having completed an
adequate
treatment regimen at least 6 months prior to the first administration of
study drug.
- Any documented active or suspected malignancy or history of
malignancy within 5 years
prior to screening, except appropriately treated basal cell carcinoma of
the skin or in situ
carcinoma of uterine cervix.
- Previous enrolment in 1293.10 and did not complete the trial. |
-Attiva o pregressa condizione clinica significativa, diversa dal lupus, o evidenze dell’esame obiettivo (incluso segni vitali ed ECG) che, secondo lo sperimentatore, potrebbero mettere a rischio la sicurezza del paziente oppure compromettere la qualità dei dati. Questo criterio fornisce, allo sperimentatore, la possibilità di escludere la partecipazione del paziente sulla base del giudizio clinico anche se gli altri criteri di eleggibilità sono rispettati.
- Sintomi significativi del sistema nervoso centrale correlati al lupus eritematoso sistemico secondo il giudizio dello sperimentatore.
- Presenza di infezioni croniche o acute rilevanti incluso ma non limitato a HIV, epatite B o C.
- Funzionalità epatica compromessa definita dai livelli sierici di AST/ALT, bilirubina o fosfatasi alcalina maggiori di due volte il limite superiore.
- eGFR < 30 mL/min/1.73m2 allo screening (usando la formula CKD-EPI).
- Nota ipersensibilità a qualsiasi costituente del farmaco in studio e/o controindicazioni a micofelonato mofetile o azatioprina o glucocorticoidi.
- Utilizzo di farmaci soggetti a limitazioni secondo le procedure di studio o di qualsiasi altro farmaco considerato capace di interferire con la conduzione sicura dello studio.
- Incapacità di seguire le procedure dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
- Abuso etilico o di sostanze illecite o qualsiasi altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, rendono il paziente poco affidabile ed incapace di completare lo studio.
- Donne in gravidanza, che allattano o che hanno pianificato una gravidanza durante il periodo di partecipazione allo studio.
Unicamente per i pazienti del Gruppo 2:
- Altra patologia renale attiva clinicamente significativa non correlata al lupus eritematoso sistemico, secondo il giudizio dello sperimentatore (ad esempio: glomerulonefrite post infezione, pielonefrite, nefrite interstiziale, glomerulosclerosi).
- Dialisi nei 12 mesi precedenti lo screening.
- Vaccino vivo entro le 6 settimane prima della randomizzazione.
- Sindrome da antifosfolipidi, caratterizzata da anticorpi antifosfolipidi positivi o storia di qualsiasi evento trombotico o la storia di aborto spontaneo.
- Diabete mellito se poco controllato, oppure nota retinopatia diabetica o nefropatia diabetica. È a giudizio dello sperimentatore se il diabete è sufficientemente controllato per arruolare il paziente.
- Relativamente ai trattamenti precedenti:
1. Tracolimus o ciclosporina o mizoribina nel mese precedente la randomizzazione;
2. Il trattamento con Belimumab o altri antagonisti BLyS o altro farmaco sperimentale nei 3 mesi o 5 emivite a seconda di quale è più lungo, prima della randomizzazione;
3. Abatacept o Ciclofosfamide nei 3 mesi precedenti la randomizzazione;
4. Qualsiasi trattamento biologico che inibisce la stimolazione delle cellule B (ad esempio anti-CD20) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
- Presenza di tubercolosi (TB) se:
1) ci sono segni o sintomi che suggeriscono una TB attiva o latente al momento dell’anamnesi, dell’esame fisico e/o radiografia toracica (immagine sia posteriore-anteriore sia laterale fatta nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e refertata da un radiologo qualificato);
2) storia di TB attiva o latente allo screening eccetto sia disponibile la documentazione che certifica il completamento di un regime di trattamento adeguato secondo le linee guida locali negli ultimi 3 anni e almeno sei mesi prima dell’assunzione del farmaco in studio;
3) positività del test “QuantiFERON-TB Gold In-Tube” nei due mesi precedenti lo screening oppure durante lo screening, in cui la TB latente o attiva non è stata esclusa, tranne in caso di storia di TB e sia disponibile la documentazione che certifica il completamento di un regime di trattamento adeguato da almeno sei mesi prima dell’assunzione del farmaco in studio.
Per gli altri si veda la sinossi |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) proportion of patients with complete renal reponse (CRR) and without
any renal flares |
| - Percentuale di pazienti con risposta renale completa e senza alcuna riacutizzazione renale alla Settimana 52. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Proportion of patients with proteinuria <0.8g/d and without any renal
flares at week 52.
2) Proportion of patients with CRR at week 52 and sustained steroid
reduction to <=5 mg/d from week 26 to week 52.
3) Proportion of patients experiencing at least one renal flare during 52
weeks.
4) Time to first renal flare over the course of 52 weeks.
5) Change from baseline in SLEDAI at weeks 12, 26, 42 and 52. |
- Percentuale di pazienti con proteinuria <0,8 g/die e senza alcuna riacutizzazione renale alla Settimana 52.
- Percentuale di pazienti con risposta renale completa alla Settimana 52 e riduzione costante della terapia steroidea fino a < =5 mg/die dalla Settimana 26 alla Settimana 52.
- Percentuale di pazienti che sperimentano almeno una riacutizzazione renale durante 52 settimane.
- Tempo alla prima riacutizzazione renale nell’arco di 52 settimane.
- Variazione rispetto al basale del punteggio secondo l’indice SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) alle Settimane 12, 26, 42 e 52. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) week 52
2) week 52
3) week 52
4) week 52
5) weeks 12, 26, 42 and 52 |
1) 52 settimane
2) 52 settimane
3) 52 settimane
4) 52 settimane
5) settimana: 12, 26, 42 e 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Serbia |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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