E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (pHLH) |
Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (LHHp) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A rare, life-threatening condition affecting predominantly children. The disease is characterized by uncontrolled inflammation. |
Una enfermedad rara que afecta predominantemente a niños y que pone en peligro la vida. La enfermedad se caracteriza por una inflamación no controlada. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10071583 |
E.1.2 | Term | Haemophagocytic lymphohistiocytosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To gather additional safety and efficacy data on emapalumab in pHLH patients. |
•Obtener datos de seguridad y eficacia adicionales sobre el emapalumab en pacientes con LHHp |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess a starting dose of emapalumab of 3 mg/kg. • To assess the impact of emapalumab on Quality of Life (QOL). • To gather additional evidence on the long-term outcome of pHLH patients treated with emapalumab. • To further evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of emapalumab in pHLH patients. • To further evaluate the pharmacodynamic (PD) effects (levels of circulating Total IFNγ and biomarkers of its neutralization, namely CXCL9 and CXCL10). • To assess the profile of other relevant HLH biomarkers, e.g., sCD25 and other exploratory biomarkers. •To monitor for potential occurrence of anti-drug antibodies (ADAs). |
•Evaluar una dosis inicial de emapalumab de 3 mg/kg •Evaluar el impacto del emapalumab en la calidad de vida (CdV) •Recopilar datos adicionales sobre el resultado a largo plazo de los pacientes con LHHp tratados con emapalumab •Evaluar el perfil farmacocinético (FC) del emapalumab en pacientes con LHHp •Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) (niveles de IFNγ total circulante y biomarcadores de su neutralización, concretamente CXCL9 y CXCL10) •Evaluar el perfil de otros biomarcadores relevantes de la LHH, p. ej. sCD25 y otros biomarcadores exploratorios •Controlar la posible aparición de anticuerpos contra el fármaco (ADA) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female pHLH patients, from birth up to and including 18 years at diagnosis of HLH. 2. A molecular diagnosis or familial history consistent with pHLH or fulfilment of HLH-2004 diagnostic criteria, i.e., five of the eight criteria below: - Fever - Splenomegaly - Cytopenias affecting 2 of 3 lineages in the peripheral blood (hemoglobin <90 g/L; platelets <100 x 109/L; neutrophils <1 x 109/L) - Hypertriglyceridemia (fasting triglycerides ≥3 mmol/L or ≥265 mg/dL) and/or hypofibrinogenemia (≤1.5 g/L) - Hemophagocytosis in bone marrow, spleen or lymph nodes, with no evidence of malignancy - Low or absent natural killer (NK)-cell activity - Ferritin ≥500 µg/L - Soluble CD25 (sCD25, i.e., soluble IL-2 receptor) ≥2400 U/mL. 3. Presence of active HLH disease as assessed by the treating physician. 4. Patients having already received HLH conventional therapy must fulfil one of the following criteria as assessed by the treating physician: - Having not responded - Having not achieved a satisfactory response - Having reactivated - Showing intolerance to previous conventional treatment of HLH. 5. Informed consent signed by the patient (as required by local law), or by the patient’s legally authorized representative(s) with the assent of patients who are legally capable of providing it, as applicable. 6. Having received guidance on contraception for both male and female patients sexually active and having reached puberty. Females of child-bearing potential require use of highly effective contraceptive measures (failure rate of less than 1% per year) from Screening until 6 months after receiving last dose of the study drug. Males with partner(s) of child-bearing potential must agree to take appropriate precautions (such as sexual abstinence, barrier contraception, vasectomy) to avoid fathering a child from Screening until 6 months after receiving last dose of study drug. |
1.Pacientes con LHHp de ambos sexos, desde el nacimiento hasta e incluyendo los 18 años de edad en el momento del diagnóstico de LHH. 2.Diagnóstico molecular o antecedentes familiares compatibles con LHHp o cumplimiento de los criterios diagnósticos HLH-2004, es decir, cinco de los ocho criterios siguientes: -Fiebre -Esplenomegalia -Citopenias que afecten a 2 de las 3 líneas en sangre periférica (hemoglobina < 90 g/l; plaquetas < 100 x 109/l; neutrófilos < 1 x 109/l) -Hipertrigliceridemia (triglicéridos en ayunas ≥ 3 mmol/l o ≥ 265 mg/dl) y/o hipofibrinogenemia (≤ 1,5 g/l) -Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos, sin evidencia de neoplasia maligna -Actividad de los linfocitos citolíticos naturales (NK) baja o nula -Ferritina ≥ 500 µg/l -CD25 soluble (sCD25, es decir, receptor soluble de la IL-2) ≥ 2400 U/ml 3.Presencia de enfermedad por LHH activa según el criterio del médico responsable del tratamiento. 4.Los pacientes que ya hayan recibido tratamiento convencional para la LHH deben cumplir uno de los criterios siguientes según la valoración del médico responsable del tratamiento: -No haber mostrado ninguna respuesta -No haber obtenido una respuesta satisfactoria o haber empeorado -Haber presentado reactivación -Haber presentado intolerancia al tratamiento convencional previo de la LHH En el momento de la inclusión en el estudio, los pacientes elegibles pueden estar todavía recibiendo tratamiento (inducción o mantenimiento) o pueden haberlo interrumpido. 5.Consentimiento informado firmado por el paciente (conforme a la normativa local), o por los representantes legalmente autorizados del paciente con el asentimiento de los pacientes que estén legalmente capacitados para proporcionarlo, según proceda. 6.Haberse facilitado asesoramiento sobre medidas anticonceptivas a pacientes de ambos sexos sexualmente activos y que hayan alcanzado la pubertad. Las mujeres con capacidad de procrear deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (con una tasa de fracaso anual inferior al 1 %) desde la selección hasta 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos muy eficaces incluyen: oAbstinencia sexual oAnticonceptivos hormonales: combinación o progesterona solamente oMétodos intrauterinos: dispositivos o sistemas intrauterinos oOclusión de trompas bilateral oCompañero sexual sometido a vasectomía Los hombres con pareja(s) con capacidad de procrear deben adoptar precauciones apropiadas (como abstinencia sexual, uso de anticonceptivos de barrera, vasectomía) para no engendrar un hijo desde la selección hasta los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis del fármaco del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of secondary HLH consequent to a proven rheumatic, metabolic or neoplastic disease. 2. Active mycobacteria, Histoplasma Capsulatum, Shigella, Salmonella, Campylobacter or Leishmania infections. 3. Evidence of latent tuberculosis. 4. Presence of malignancy. 5. Patients who have another concomitant disease or malformation severely affecting cardiovascular, pulmonary, central nervous system (CNS), liver, or renal function that in the opinion of the Investigator may significantly affect the likelihood to respond to treatment and/or the assessment of emapalumab safety and/or efficacy. 6. History of hypersensitivity or allergy to any component of the study regimen (e.g., polysorbate). 7. Receipt of a bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccine within 12 weeks prior to Screening. 8. Receipt of a live or attenuated live (other than BCG) vaccine within 6 weeks prior to Screening. 9. Pregnant or lactating female patients. |
1.Diagnóstico de LHH secundaria debida a una enfermedad reumática, metabólica o neoplásica confirmada. 2.Infecciones activas por micobacterias, Histoplasma Capsulatum, Shigella, Salmonella, Campylobacter o Leishmania . 3.Evidencia de tuberculosis latente. 4.Presencia de neoplasia maligna. 5.Pacientes que tienen otra malformación o enfermedad concomitante que afecta gravemente a la función cardiovascular, pulmonar, del sistema nervioso central (SNC), hepática o renal que, en opinión del investigador, podría afectar significativamente a la probabilidad de responder al tratamiento y/o a la evaluación de la seguridad y/o la eficacia del emapalumab. 6.Antecedentes de hipersensibilidad o alergia a cualquiera de los componentes de la pauta del estudio (p. ej., polisorbato). 7.Administración de una vacuna de bacilo de Calmette y Guérin (BCG) en las 12 semanas anteriores a la selección. 8.Administración de una vacuna viva o viva atenuada (distinta de la vacuna BCG) en las 6 semanas anteriores a la selección. 9.Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint: • Overall Response, i.e., achievement of either Complete or Partial Response or HLH Improvement, at End of Treatment (EOT) or Week 8 (whichever occurs earlier). |
Criterio principal de valoración de la eficacia: • Respuesta global, es decir, consecución de respuesta completa o parcial o mejoría de la LHH, al final del tratamiento (FdT) o la semana 8 (lo que ocurra primero) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints: • Overall Survival, including survival to HSCT and survival after either HSCT or last emapalumab infusion (if HSCT is not performed) • Event-free Survival • Overall Response, i.e., achievement of either Complete or Partial Response or HLH Improvement, at start of conditioning (or at last emapalumab infusion if HSCT is not performed) • Duration of Response, ie, maintenance of response achieved any time during the study (with censoring time at start of conditioning for patients with no events) • Time to Response at any time during the study • Number of patients able to reduce glucocorticoids by 50% or more of baseline dose at any time during emapalumab treatment • Number of patients able to proceed to HSCT, when deemed indicated • Quality of Life (QOL) indices.
Safety endpoints: • Incidence, severity, causality and outcomes of AEs (serious and non-serious). • Evolutions of relevant laboratory parameters, e.g., complete blood cell (CBC) count, liver and renal function tests, and coagulation parameters. • Number of patients who discontinued emapalumab treatment for safety reasons.
PK/PD Endpoints: • Serum concentrations of emapalumab to further evaluate emapalumab PK profile. • Determination of PD parameters (levels of circulating total IFNγ and markers of its neutralization, namely CXCL9 and CXCL10). • Determination of other relevant disease biomarkers, eg, sCD25 and other exploratory biomarkers. • Measurement of emapalumab concentrations and PD parameters in other matrices, eg, cerebrospinal fluid (CSF), bronchoalveolar lavage fluid (BALF), if clinically appropriate (exploratory). • Level (if any) of circulating antibodies against emapalumab (ADAs). |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia: • Supervivencia global, incluyendo supervivencia hasta el TCMH y supervivencia después del TCMH o la última infusión de emapalumab (si no se realiza un TCMH) • Supervivencia sin acontecimientos • Respuesta global, es decir, consecución de respuesta completa o parcial o mejoría de la LHH, al principio del acondicionamiento (o durante la última infusión de emapalumab si no se realiza un TCMH) • Duración de la respuesta, es decir, mantenimiento de la respuesta alcanzada en cualquier momento del estudio (con un periodo con datos incompletos en el momento de iniciar el acondicionamiento en pacientes sin acontecimientos) • Tiempo hasta la respuesta en cualquier momento durante el estudio • Número de pacientes en quienes pueden reducirse los glucocorticoides en un 50 % o más respecto a la dosis inicial en cualquier momento durante el tratamiento con emapalumab • Número de pacientes que se considera que pueden proceder a un TCMH, cuando se considera indicado • Índices de calidad de vida (CdV) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |