E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (pHLH) |
Linfoistiocitosi emofagocitica primaria (pHLH) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A rare, life-threatening condition affecting predominantly children. The disease is characterized by uncontrolled inflammation. |
Malattia rara e pericolosa per la vita che colpisce principalmente i bambini. La malattia è caratterizzata da un’infiammazione incontrollata |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10071583 |
E.1.2 | Term | Haemophagocytic lymphohistiocytosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To gather additional safety and efficacy data on emapalumab in pHLH patients.
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• Aquisire ulteriori dati sull’efficacia e la sicurezza di emapalumab in pazienti affetti da pHLH |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess a starting dose of emapalumab of 3 mg/kg.
• To assess the impact of emapalumab on Quality of Life (QOL).
• To gather additional evidence on the long-term outcome of pHLH patients treated with emapalumab.
• To further evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of emapalumab in pHLH patients.
• To further evaluate the pharmacodynamic (PD) effects (levels of circulating Total IFNγ and biomarkers of its neutralization, namely CXCL9 and CXCL10).
• To assess the profile of other relevant HLH biomarkers, e.g., sCD25 and other exploratory biomarkers.
•To monitor for potential occurrence of anti-drug antibodies (ADAs). |
• Valutare una dose iniziale di emapalumab pari a 3 mg/kg;
• Valutare l’impatto di emapalumab sulla qualità di vita (Quality Of Life, QOL);
• Acquisire ulteriore evidenza dell’outcome a lungo termine dei pazienti affetti da pHLH trattati con emapalumab;
• Valutare ulteriormente il profilo farmacocinetico (Pharmacokinetics, PK) di emapalumab nei pazienti affetti da pHLH;
• Valutare ulteriormente gli effetti farmacodinamici (Pharmacodynamics, PD) (livelli di interferone γ [IFNγ] circolante totale e dei biomarcatori della sua neutralizzazione, ovvero CXCL9 e CXCL10);
• Valutare il profilo di altri biomarcatori rilevanti dell’HLH, ad es. sCD25 ed altri biomarcatori esplorativi;
• Monitorare la potenziale insorgenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies, ADA).
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female pHLH patients, from birth up to and including 18 years at diagnosis of HLH.
2. A molecular diagnosis or familial history consistent with pHLH or fulfilment of HLH-2004 diagnostic criteria, i.e., five of the eight criteria below:
- Fever
- Splenomegaly
- Cytopenias affecting 2 of 3 lineages in the peripheral blood (hemoglobin <90 g/L; platelets <100 x 109/L; neutrophils <1 x 109/L)
- Hypertriglyceridemia (fasting triglycerides ≥3 mmol/L or ≥265 mg/dL) and/or hypofibrinogenemia (≤1.5 g/L)
- Hemophagocytosis in bone marrow, spleen or lymph nodes, with no evidence of malignancy
- Low or absent natural killer (NK)-cell activity
- Ferritin ≥500 µg/L
- Soluble CD25 (sCD25, i.e., soluble IL-2 receptor) ≥2400 U/mL.
3. Presence of active HLH disease as assessed by the treating physician.
4. Patients having already received HLH conventional therapy must fulfil one of the following criteria as assessed by the treating physician:
- Having not responded
- Having not achieved a satisfactory response
- Having reactivated
- Showing intolerance to previous conventional treatment of HLH.
5. Informed consent signed by the patient (as required by local law), or by the patient’s legally authorized representative(s) with the assent of patients who are legally capable of providing it, as applicable.
6. Having received guidance on contraception for both male and female patients sexually active and having reached puberty.
Females of child-bearing potential require use of highly effective contraceptive measures (failure rate of less than 1% per year) from Screening until 6 months after receiving last dose of the study drug.
Males with partner(s) of child-bearing potential must agree to take appropriate precautions (such as sexual abstinence, barrier contraception, vasectomy) to avoid fathering a child from Screening until 6 months after receiving last dose of study drug.
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1. Pazienti affetti da pHLH di entrambi i sessi, di età compresa tra 0 mesi e 18 anni (inclusi) alla diagnosi di HLH.
2. Diagnosi molecolare o anamnesi familiare in linea con la pHLH o soddisfazione dei criteri diagnostici HLH-2004, nello specifico di cinque degli otto criteri di cui sotto:
- Febbre;
- Splenomegalia;
- Citopenie che interessano 2 linee su 3 nel sangue periferico (emoglobina <90 g/l; piastrine <100 x 109/l; neutrofili <1 x 109/l);
- Ipertrigliceridemia (trigliceridi a digiuno ≥3 mmol/l o ≥265 mg/dl) e/o ipofibrinogenemia (≤1,5 g/l);
- Emofagocitosi nel midollo osseo, nella milza o nei linfonodi, senza evidenza di neoplasia maligna;
- Attività bassa o assente delle cellule natural killer (NK);
- Ferritina ≥500 µg/l;
- CD25 solubile ([Soluble CD25, sCD25], ovvero recettore solubile IL-2) ≥2.400 U/ml.
3. Presenza di malattia HLH attiva secondo la valutazione del medico curante.
4. I pazienti già trattati con la terapia standard per l’HLH devono soddisfare uno dei criteri seguenti, in base alla valutazione del medico curante:
- Assenza di risposta;
- Risposta insoddisfacente o aggravamento della malattia;
- Riattivazione della malattia;
- Intolleranza al precedente trattamento standard per l’HLH.
5. Consenso informato sottoscritto dal paziente (come disposto dalla normativa locale) o dal/dai suo/i rappresentante/i legalmente autorizzato/i con l’assenso dei pazienti che sono legalmente in grado di fornirlo, a seconda del caso.
6. I pazienti di entrambi i sessi sessualmente attivi e che hanno raggiunto la pubertà devono aver ricevuto delle linee guida sulla contraccezione.
Le pazienti fertili devono usare dei metodi anticoncezionali altamente efficaci (con un tasso di fallimento inferiore all’1% annuo) a partire dallo screening e sino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio.
I soggetti di sesso maschile con partner femminili fertili devono acconsentire ad adottare precauzioni adeguate (quali astinenza sessuale, contraccettivi di barriera, vasectomia) per evitare di concepire un bambino a partire dallo screening e sino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of secondary HLH consequent to a proven rheumatic, metabolic or neoplastic disease.
2. Active mycobacteria, Histoplasma Capsulatum, Shigella, Salmonella, Campylobacter or Leishmania infections.
3. Evidence of latent tuberculosis.
4. Presence of malignancy.
5. Patients who have another concomitant disease or malformation severely affecting cardiovascular, pulmonary, central nervous system (CNS), liver, or renal function that in the opinion of the Investigator may significantly affect the likelihood to respond to treatment and/or the assessment of emapalumab safety and/or efficacy.
6. History of hypersensitivity or allergy to any component of the study regimen (e.g., polysorbate).
7. Receipt of a bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccine within 12 weeks prior to Screening.
8. Receipt of a live or attenuated live (other than BCG) vaccine within 6 weeks prior to Screening.
9. Pregnant or lactating female patients.
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1. Diagnosi di HLH secondaria conseguente a una malattia reumatica, metabolica o neoplastica comprovata.
2. Infezioni attive da micobatteri, Histoplasma Capsulatum, Shigella, Salmonella, Campylobacter o Leishmania .
3. Evidenza di tubercolosi latente.
4. Presenza di neoplasia maligna.
5. Presenza di un’altra malattia o malformazione concomitante che colpisce gravemente la funzionalità cardiovascolare, polmonare, epatica, renale o del sistema nervoso centrale (SNC) e che, secondo il parere dello sperimentatore, può significativamente inficiare la probabilità di risposta al trattamento e/o la valutazione della sicurezza e/o efficacia di emapalumab.
6. Anamnesi di ipersensibilità o allergia a qualsiasi componente del regime di studio (ad es. polisorbato).
7. Vaccinazione contro il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) entro 12 settimane prima dello screening.
8. Vaccinazione con un vaccino vivo o attenuato (diverso dal BCG) entro 6 settimane prima dello screening.
9. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint:
• Overall Response, i.e., achievement of either Complete or Partial Response or HLH Improvement, at End of Treatment (EOT) or Week 8 (whichever occurs earlier).
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• Risposta complessiva, ovvero raggiungimento di una risposta completa o parziale oppure miglioramento dell’HLH al termine del trattamento (End of Treatment, EOT) o alla Settimana 8 (a seconda di quale evento si verifica per primo). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
• Overall Survival, including survival to HSCT and survival after either HSCT or last emapalumab infusion (if HSCT is not performed)
• Event-free Survival
• Overall Response, i.e., achievement of either Complete or Partial Response or HLH Improvement, at start of conditioning (or at last emapalumab infusion if HSCT is not performed)
• Duration of Response, ie, maintenance of response achieved any time during the study (with censoring time at start of conditioning for patients with no events)
• Time to Response at any time during the study
• Number of patients able to reduce glucocorticoids by 50% or more of baseline dose at any time during emapalumab treatment
• Number of patients able to proceed to HSCT, when deemed indicated
• Quality of Life (QOL) indices.
Safety endpoints:
• Incidence, severity, causality and outcomes of AEs (serious and non-serious).
• Evolutions of relevant laboratory parameters, e.g., complete blood cell (CBC) count, liver and renal function tests, and coagulation parameters.
• Number of patients who discontinued emapalumab treatment for safety reasons.
PK/PD Endpoints:
• Serum concentrations of emapalumab to further evaluate emapalumab PK profile.
• Determination of PD parameters (levels of circulating total IFNγ and markers of its neutralization, namely CXCL9 and CXCL10).
• Determination of other relevant disease biomarkers, eg, sCD25 and other exploratory biomarkers.
• Measurement of emapalumab concentrations and PD parameters in other matrices, eg, cerebrospinal fluid (CSF), bronchoalveolar lavage fluid (BALF), if clinically appropriate (exploratory).
• Level (if any) of circulating antibodies against emapalumab (ADAs).
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Endpoint secondari di efficacia:
• Sopravvivenza complessiva, comprese la sopravvivenza all’HSCT e la sopravvivenza dopo l’HSCT o dopo l’ultima infusione di emapalumab (se l’HSCT non viene eseguito);
• Sopravvivenza libera da eventi;
• Risposta complessiva, ovvero raggiungimento di una risposta completa o parziale oppure miglioramento dell’HLH all’inizio del condizionamento (o all’ultima infusione di emapalumab, se l’HSCT non viene eseguito);
• Durata della risposta, ovvero mantenimento della risposta ottenuta in qualsiasi momento durante lo studio (censurando al momento dell’avvio del condizionamento per i pazienti che non sperimentano eventi);
• Tempo alla risposta in qualsiasi momento durante lo studio;
• Numero di pazienti per i quali la terapia a base di glucocorticoidi può essere ridotta del 50% o più rispetto alla dose al basale in qualsiasi momento durante il trattamento a base di emapalumab;
• Numero di pazienti in grado di procedere all’HSCT, quando ritenuto indicato;
• Indici della QOL.
Endpoint di sicurezza:
• Incidenza, gravità, causalità ed esiti degli AE (gravi e non gravi);
• Evoluzioni dei parametri di laboratorio rilevanti, ad es. conta completa delle cellule ematiche (Complete Blood Cell, CBC), test sulla funzionalità epatica e renale e parametri di coagulazione;
• Numero di pazienti che interrompono il trattamento a base di emapalumab per ragioni di sicurezza.
Endpoint di PK/PD:
• Concentrazioni sieriche di emapalumab per valutarne ulteriormente il profilo farmacocinetico;
• Determinazione dei parametri di PD (livelli di IFNγ circolante totale e dei biomarcatori della sua neutralizzazione, ovvero CXCL9 e CXCL10);
• Determinazione di altri biomarcatori rilevanti della malattia, ad es. sCD25 ed altri biomarcatori esplorativi;
• Misurazione delle concentrazioni di emapalumab e dei parametri di PD in altre matrici, ad es. liquido cerebrospinale (Cerebrospinal Fluid, CSF) e lavaggio broncoalveolare (Bronchoalveolar Lavage, BAL), se clinicamente appropriato (per fini esplorativi);
• Livelli di eventuali anticorpi circolanti contro emapalumab (ADA). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |