| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HR+ / HER2- metastatic breast cancer and non-visceral disease |
| Cáncer de mama mestastásico HR+/HER2- y enfermedad no visceral |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hormone receptor positive and HER2-negative breast cancer that has spread |
| Cáncer de mama positivo para el receptor de hormonas y negativo para HER2 que se ha extendido |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show efficacy of xentuzumab in combination with everolimus and exemestane over everolimus and exemestane in this patient population. |
| Mostrar la eficacia de xentuzumab en combinación con everolimus y exemestano frente a everolimus y exemestano en esta población de pacientes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine further efficacy and safety of xentuzumab in combination with exemestane and everolimus in HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer patients with non-visceral disease. |
| Determinar más eficacia y seguridad de xentuzumab en combinación con exemestano y everolimus en pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- avanzado o mestastasico con enfermedad no visceral. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed breast cancer with documented ER-positive and/or PgR-positive and HER2-negative status if there are at least 1% positive tumour nuclei in the sample as defined in the relevant American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) Guidelines
2. Locally advanced or mBC not deemed amenable to curative surgery or curative radiation therapy
3. All patients must agree to provide a FFPE tissue biopsy preferably taken at the time of presentation with recurrent or metastatic disease. Provision of any archival tissue is acceptable, e.g. patients with bone only disease.
4. Patients must satisfy the following criteria for prior therapy:
•Progressed during treatment or within 12 months of completion of adjuvant therapy with an aromatase inhibitor and/or tamoxifen if post-menopausal, or tamoxifen if pre or peri-menopausal
OR
•Progressed while on or within 1 month after the end of prior aromatase inhibitor therapy for advanced/metastatic breast cancer if post-menopausal, or prior endocrine treatment for advanced/metastatic breast cancer if pre- or peri-menopausal.
5. Patients must not have received more than one previous line of non-steroidal aromatase inhibitor. Prior treatment with one line of CDK4/6 inhibitors is allowed.
6. Prior treatment with fulvestrant if duration was at least 2 years in the adjuvant setting or at least 6 months in the metastatic setting will be allowed.
7. Female patients ≥18 years old or over the legal age of consent in countries where that is greater than 18 years at the time of informed consent. Patients must be post-menopausal.
Post-menopausal status is defined as:
•Age ≥50 years and one year or more of amenorrhea, in the absence of a pathological or physiological cause and serum follicle-stimulating hormone (FSH) and estradiol levels within the laboratory’s reference range for post-menopausal females
•Surgical menopause with bilateral oophorectomy
8. Patients must have an indication for combination treatment with everolimus and exemestane.
9. Patients must have
•At least one measurable non-visceral lesion according to RECIST version 1.1 in either lymph nodes, soft tissue, skin
AND/OR
•At least one measurable non-visceral lesion according to RECIST version 1.1 as lytic or mixed (lytic + blastic) in bone
AND/OR
•At least one non-measurable lytic or mixed (lytic + blastic) bone lesion according to RECIST version 1.1
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score 0 or1
11. Fasting plasma glucose <8.9 mmol/L (<160 mg/dL) and HbA1c <8.0%
12. Adequate organ function, defined as all of the following:
a) Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/mm3
b) Platelet count ≥100,000/mm3
c) International Normalised Ratio (INR)1 ≤2.0
d) Serum creatinine ≤1.5 times upper limit of institutional normal (ULN) or creatinine clearance ≥50 mL/min (measured or calculated by Cockcroft and Gault formula).
e) Total Bilirubin ≤1.5 times ULN (patients with Gilbert syndrome total bilirubin must be <4 times ULN)
f) Aspartate amino transferase (AST) and alanine amino transferase (ALT) ≤2.5 times the ULN
g) Fasting triglycerides ≤300 mg/dL or 3.42 mmol/L
h) Haemoglobin (Hgb) ≥9.0 g/dL
13. Recovered from any previous therapy related toxicity to ≤Grade 1 at study entry (except for stable sensory neuropathy ≤Grade 2 and alopecia) |
1. Cáncer de mama confirmado histológicamente documentado con estado positivo para ER y/o PgR y negativo para HER2 si hay al menos 1% de núcleos tumorales positivos en la muestra tal y como define en las guías relevantes de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Americanos (CAP)
2. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico considerado no susceptible a cirugía o radioterapia curativas
3. Todos los pacientes deben aceptar proporcionar una biopsia de tejido incrustado en parafina y fijado con formol, preferentemente tomada en el momento de la presentación con enfermedad recurrente o mestastásica. La provisión de cualquier tejido de archivo es aceptable, por ejemplo, pacientes con enfermedad ósea exclusivamente
4. Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de terapia anterior:
•Haber progresado durante el tratamiento o en los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante con un inhibidor de la aromatasa y/o tamoxifeno en caso de posmenopausia, o tamoxifeno en caso de premenopausia o perimenopausia
O
•Progresión durante o en el mes posterior al final del tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama avanzado/metastásico en caso de posmenopausia, o el tratamiento endocrino previo para el cáncer de mama avanzado/metastásico en caso de premenopausia o perimenopausia
5. Los pacientes no deben haber recibido más de una línea previa de tratamiento con inhibidores de la aromatasa no esteroideo. Se permite el tratamiento previo con una línea de inhibidores de CDK4/6.
6. Se permitirá el tratamiento previo con fulvestrant si la duración fue de al menos 2 años en el contexto adyuvante o de al menos 6 meses en el contexto metastásico.
7. Pacientes mujeres ≥ 18 años o mayores a la edad legal de consentimiento en países donde la ésta es superior a los 18 años en el momento del consentimiento informado. Las pacientes deben ser posmenopáusicas.
8. Las pacientes deben tener una indicación para el tratamiento de combinación con everolimus y exemestano.
9. Las pacientes deben presentar:
• Al menos una lesión no visceral medible, según los criterios RECIST versión 1.1 en los ganglios linfáticos, tejidos blandos o piel
Y/O
• Al menos una lesión no visceral medible, según los criterios RECIST versión 1.1 como lítica o mixta (Lítica+blástica) en el hueso
Y/O
• Al menos una lesión ósea lítica o mixta (lítica+blástcia) no medible según de a cuerdo con la versión versión 1.1 de los criterios RECIST
10. Estado funcional de 0 o 1 del Grupo Colaborador de Oncología Del Este (ECOG)
11. Glucosa en plasma en ayuno <8.9 mmol/L (<160 mg/dL) y HbA1c <8.0%
12. Función orgánica adecuada, definida cómo todo lo siguiente:
a) Recuento absolotu de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3
b) Recuento de plaquetas ≥100,000/mm3
c) Ratio normalizado internacional (INR)1 ≤2.0
d) Creatinina en suero ≤1.5 veces el límite superior de la normal institucional (ULN) o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (medido o calculado seguún la fórmula de Cockcroft y Gault).
e) Bilirrubina total ≤1.5 veces el ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert la bilirrubina total debe ser <4 el ULN)
f) Aminotransferasa aspártica (AST) y aminotransferasa de Alanina (ALT) ≤2.5 veces el ULN
g) Triglicéridos en ayuno ≤300 mg/dL o 3.42 mmol/L
h) Hemoglobina (Hgb) ≥9.0 g/dL
13. Recuperado de cualquier toxicidad relacionada con terapias previas a ≤ Grado 1 en el momento de la entrada el estudio (excepto para neuropatía sensorial estable ≤Grado 2 y alopecia) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with agents targeting the IGF pathway, PI3K, AKT, or mTOR pathways (sirolimus, temsirolimus, etc.)
2. Prior treatment with exemestane (except adjuvant exemestane stopped >12 months prior to start of study treatment as long as the patient did not recur during or within 12 months after the end of adjuvant exemestane)
3. Evidence of visceral metastasis/es (i.e. liver, lung, peritoneal, pleural metastases, malignant pleural effusions, malignant peritoneal effusions)
4. History or evidence of metastatic disease to the brain
5. Leptomeningeal carcinomatosis
6. Known hypersensitivity to any of the study drugs or their excipients
7. Any contraindication to treatment with everolimus or exemestane
8. Any previous chemotherapy for HR+ HER2- metastatic breast cancer
9. Radiotherapy within 4 weeks prior to the start of study treatment, except in case of localized radiotherapy for analgesic purpose or for lytic lesions at risk of fracture which can then be completed within two weeks prior to study treatment
10. Major surgery (major according to the investigator’s assessment) performed within 4 weeks prior to randomisation or planned after screening
11. Use of concomitant systemic sex hormone therapy (e.g. Megace) within 2 weeks prior to start of trial treatment
12. History or presence of cardiovascular abnormalities such as uncontrolled hypertension, congestive heart failure NYHA classification of ≥3, unstable angina or poorly controlled arrhythmia which are considered as clinically relevant by the investigator. Myocardial infarction within 6 months prior to randomisation.
13. Any history of or concomitant condition that, in the opinion of the Investigator, would compromise the patient’s ability to comply with the study or interfere with the evaluation of the efficacy and safety of the study medications.
14. Previous or concomitant malignancies at other sites, except effectively treated
a) Non-melanoma skin cancers
b) Carcinoma in situ of the cervix
d) Other malignancy that has been in remission for more than 3 years and is considered to be cured.
15. Known pre-existing interstitial lung disease (ILD).
16. Known active hepatitis B infection (defined as presence of Hep B sAg and/or Hep B DNA), active hepatitis C infection (defined as presence of Hep C RNA) and/or known Human immunodeficiency virus (HIV) carrier
17. Active infectious disease which puts the patient at increased risk in the opinion of the investigator
18. Any history or presence of uncontrolled gastrointestinal disorders that could affect the intake and/or absorption of the study drug (e.g. nausea, uncontrolled vomiting, Crohn’s disease, ulcerative colitis, chronic diarrhoea, malabsorption) in the opinion of the investigator
19. Previous randomisation in this trial
20. Concurrent participation in another clinical trial with an investigational device or drug.
21. Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic corticosteroid use except in cases outlined below:
•Topical applications (e.g. for rash), inhaled sprays (e.g. for obstructive airways diseases), eye drops, mouth washes or local injections (e.g. intra-articular) are allowed
•Patients on stable low dose of corticosteroids for at least two weeks before study entry are allowed
22. Patients who must or wish to continue the intake of restricted medications or any drug considered likely to interfere with the safe conduct of the trial. Treatment with denosumab/bisphosphonates is allowed.
23. Growth hormones or growth hormone inhibitors |
1. Tratamiento previo con fármacos dirigidos a las vías de IGF, PI3K, AKT o mTOR (sirolimus, temsirolimus, etc.)
2. Tratamiento previo con exemestano (salvo que exemestano en adyuvancia se haya interrumpido >12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, siempre que la paciente no haya experimentado recidiva durante los 12 meses posteriores a la interrupción de exemestano en adyuvancia)
3. Signos de metástasis viscerales (es decir. hígado, pulmón, peritoneal, metástasis pleurales, derrames pleurales malignos, derrames peritoneales malignos)
4. Antecedentes o signos de metastasis en el cerebro
5. Carcinomatosis leptomeníngea
6. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del ensayo o sus excipientes
7. Cualquier contraindicación para el tratamiento con everolimus o examestano
8. Cualquier quimioterapia previa para el cáncer de mama metastásico HR+ HER2-
9. Radioterapia en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, excepto en el caso de radiotarapia localizada por motivos analgésicos o para lesiones líticas en riesgo de fractura que pueda completarse en las 2 semanas antes del tratamiento del estudio
10. Cirugía mayor (mayor según la evaluación del investigador) llevada a cabo en las 4 semanas antes de la aleatorización o lanificadas para después de la inclusión
11. Uso concomitante de hormonoterapia sexual sistémica (ex.Megace) en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del ensayo
12. Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares como hipertensión no controlada, fallo cardíaco congestivo de clasificación NYHA ≥3, angina inestable, o arritmia mal controlada que se considere clínicamente relevante por el investigador. Infarto de miocardio en los 6 meses antes de la aleatorización.
13. Cualquier historial o condición concomitante que, en opinión del investigador, comprometiera la capacidad del paciente para cumplir con es estudio o que interfiriera con la evaluación de la eficacia y seguridad de las medicaciones del estudio.
14. Malignidades previas o concomitantes en otros lugares, excepto en el caso de los siguientes si has sido tratados eefctivamente
a) cánceres de piel, no-melanoma
b) Carcinoma in-situ de cérvix
d) Otra malignidad que haya estado en remissión durante más de 3 años y se considere curada.
15. Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) preexistente diagnosticada
16. Infección activa por Hepatitis B conocida (deficida como la presencia de HepB sAg y/o HepB DNA), infección activa por hepatitis C (definido como la presencia de HepC RNA) y/o portador conocido de del virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)
17. Enfermedad infecciosa activa que ponga al paciente en riesgo aumentado en la opnión del investigador
18. Cualquier historial o presencia de enfermedades gastrointestinales no controladas que puedan afectar a la toma y/o absorción del medicamento del estudio (ex. náuseas, vómito incontrolado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica, malabsorción) en opinión del investigador
19. Aleatorización previa en este ensayo
20. participación concurrente en otro ensayo clínico con un medicamento o producto en investigación
21. Pacientes recibiendo agentes inmunosupresores concomitantes o uso crónico de corticoesteroides, excepto en los siguientes casos:
•Se permiten aplicaciones tópicas (por ejemplo para exantema), sprays inhalados (por ejemple, para enfermedades respiratorias obstructivas ), gotas para los ojos, enjuagues bucales, o inyecciones locales (por ejemplo intra-articulares)
• Se permiten pacientes con dosis bajas de corticoesteroides estables durante al menos 2 semanas antes de la entrada en el estudio
22. Pacientes que deban o deseen continuar tomando medicamentos restringidos o cualquier medicamento que se considere probable que interfiera en el funcionamiento seguro del ensayo. Se permite el tratamiento con denosumab/bisfosfonatos.
23. Hormonas del crecimiento o inhibidores de la hor mona del crecimiento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) The primary endpoint to determine efficacy of xentuzumab is progression-free survival (PFS) which is defined as time from randomisation until disease progression according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, version 1.1) or death from any cause, whichever occurs earlier. |
| 1) La variable principal es determinar la eficacia de xentuzumab como supervivencia libre de progresión (SLP), que se define como tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad según los criterios Criterios de Evaliación de la Respuesta En Tumores Sólidos (RECIST, versión 1.1) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) The timepoint of primary evaluation of PFS will take place when 40 PFS events have occurred |
| 1) El momento para la evaluación primaria de la SLP será cuando hayan ocurrido 40 eventos de SLP |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival (OS)
2) Disease control (DC)
3) Duration of DC
4) Objective response (OR)
5) Time to pain progression or intensification of pain palliation |
1) Supervivencia global (SG)
2) Control dela Enfermedad (CE)
3) Duración del CE
4) Respuesta objetiva (RO)
5) Tiempo hasta la progresión del dolor o la intensificación de la paliación del dolor. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) The timepoint of primary evaluation of OS will take place when all patients have completed treatment and attended FU1
2) Same timepoint as PFS analysis
3) Same timepoint as PFS analysis
4) Same timepoint as PFS analysis
5) Same timepoint as PFS analysis |
1) El momento de evaluación primaria de SG será cuando todos los pacientes hayan completado el tratamiento y asistido a FU1
2) Mismo momento que el análisis de la SLP
3) Mismo momento que el análisis de la SLP
4) Mismo momento que el análisis de la SLP
5) Mismo momento que el análisis de la SLP |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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