| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HR+ / HER2- metastatic breast cancer and non-visceral disease |
| carcinoma metastatico della mammella HR+/HER2-, senza malattia viscerale |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hormone receptor positive and HER2-negative breast cancer that has
spread |
| carcinoma metastatico della mammella HR+/HER2- |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the trial is to assess the efficacy of xentuzumab
in combination with everolimus and exemestane over everolimus and
exemestane in post-menopausal patients with HR+/ HER2- advanced
or metastatic breast cancer and non-visceral disease. |
| L’obiettivo principale dello studio è quello di valutare l’efficacia di xentuzumab in combinazione con everolimus ed exemestane verso everolimus ed exemestane in pazienti di sesso femminile in post-menopausa con carcinoma avanzato o metastatico della mammella HR+/HER2-, senza coinvolgimento viscerale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine further efficacy and safety of xentuzumab in combination
with exemestane and everolimus in HR+/HER2- advanced or metastatic
breast cancer patients with non-visceral disease. |
| Determinare ulteriori dati di efficacia e sicurezza di xentuzumab in combinazione con everolimus ed exemestane verso everolimus ed exemestane in pazienti di sesso femminile in post-menopausa con carcinoma avanzato o metastatico della mammella HR+/HER2-, senza coinvolgimento viscerale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed breast cancer with documented ER-positive
and/or PgR-positive and HER2-negative status if there are at least 1%
positive tumour nuclei in the sample as defined in the relevant American
Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists
(CAP) Guidelines
2. Locally advanced or mBC not deemed amenable to curative surgery or
curative radiation therapy
3. All patients must agree to provide a FFPE tissue biopsy preferably
taken at the time of presentation with recurrent or metastatic disease.
Provision of any archival tissue is acceptable, e.g. patients with bone
only disease.
4. Patients must satisfy the following criteria for prior therapy:
•Progressed during treatment or within 12 months of completion of
adjuvant therapy with an aromatase inhibitor and/or tamoxifen if postmenopausal,
or tamoxifen if preor peri-menopausal
OR
•Progressed while on or within 1 month after the end of prior aromatase
inhibitor therapy for advanced/metastatic breast cancer if postmenopausal,
or prior endocrine treatment for advanced/metastatic
breast cancer if pre- or peri-menopausal.
5. Patients must not have received more than one previous line of non
steroidal aromatase inhibitor. Prior treatment with one line of CDK4/6
inhibitors is allowed.
6. Prior treatment with fulvestrant if duration was at least 2 years in the
adjuvant setting or at least 6 months in the metastatic setting will be
allowed.
7. Female patients =18 years old or over the legal age of consent in
countries where that is greater than 18 years at the time of informed
consent. Patients must be post-menopausal.
Post-menopausal status is defined as:
•Age =50 years and one year or more of amenorrhea, in the absence of a
pathological or physiological cause and serum follicle-stimulating
hormone (FSH) and estradiol levels within the laboratory's reference
range for post-menopausal females
•Surgical menopause with bilateral oophorectomy
8. Patients must have an indication for combination treatment with
everolimus and exemestane.
9. Patients must have
•At least one measurable non-visceral lesion according to RECIST
version 1.1 in either lymph nodes, soft tissue, skin
AND/OR
•At least one measurable non-visceral lesion according to RECIST
version 1.1 as lytic or mixed (lytic + blastic) in bone
AND/OR
•At least one non-measurable lytic or mixed (lytic + blastic) bone lesion
according to RECIST version 1.1
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score 0
or1
11. Fasting glucose <8.9 mmol/L (<160 mg/dL) and HbA1c
<8.0%
12. Adequate organ function, defined as all of the following:
a) Absolute neutrophil count (ANC) =1500/mm3
b) Platelet count =100,000/mm3
c) International Normalised Ratio (INR)1 =2.0
d) Serum creatinine =1.5 times upper limit of institutional normal (ULN)
or creatinine clearance =50 mL/min (measured or calculated by
Cockcroft and Gault formula).
e) Total Bilirubin =1.5 times ULN (patients with Gilbert syndrome total
bilirubin must be <4 times ULN)
f) Aspartate amino transferase (AST) and alanine amino transferase
(ALT) =2.5 times the ULN
g) Fasting triglycerides =300 mg/dL or 3.42 mmol/L
h) Haemoglobin (Hgb) =9.0 g/dL
13. Recovered from any previous therapy related toxicity to =Grade 1 at
study entry (except for stable sensory neuropathy =Grade 2 and
alopecia) |
1.Cancro della mammella confermato istologicamente con stato ER-positivo e/o PgR-positivo e HER2-negativo in caso di presenza nel campione di almeno l'1% di nuclei tumorali positivi come definito nelle pertinenti Linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP);
2.Cancro della mammella metastatico o localmente avanzato ritenuto non idoneo per un intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa;
3.Tutte le pazienti devono acconsentire a fornire un campione bioptico tissutale fissato in formalina e incluso in paraffina (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE) prelevato preferibilmente al momento della presentazione con malattia ricorrente o metastatica. È accettabile la fornitura di eventuale tessuto d'archivio, ad esempio per le pazienti la cui malattia interessa solo le ossa;
4.Le pazienti devono soddisfare i seguenti criteri relativi alla terapia precedente:
•Progressione durante il trattamento o nei 12 mesi successivi al completamento della terapia adiuvante con un inibitore dell'aromatasi e/o tamoxifene se in post-menopausa, o tamoxifene se in pre o peri-menopausa
OPPURE
•Progressione durante o 1 mese dopo il termine della precedente terapia con un inibitore dell'aromatasi per il cancro della mammella avanzato/metastatico se in post-menopausa, o del precedente trattamento endocrino per il cancro della mammella avanzato/metastatico se in pre o peri-menopausa.
5.Le pazienti non devono aver ricevuto più di una precedente linea terapeutica a base di un inibitore dell'aromatasi non steroideo. È ammesso il trattamento precedente con una linea di inibitori del CDK4/6;
6.Sarà consentito il trattamento precedente con fulvestrant se si è protratto per almeno 2 anni nel contesto adiuvante o per almeno 6 mesi nel contesto metastatico;
7.Pazienti di età >=18 anni al momento del consenso informato o età superiore ai 18 anni, nel caso in cui la legge nazionale imponga tale requisito per fornire il consenso. Le pazienti devono altresì essere in post-menopausa. Lo stato post-menopausale è definito secondo i seguenti criteri:
•Età >=50 anni, amenorrea da un anno o più in assenza di una causa fisiologica o patologica e livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante (Follicle-Stimulating Hormone, FSH) rientranti nell'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in post-menopausa;
•Menopausa indotta chirurgicamente mediante ooforectomia bilaterale;
8.Pazienti per le quali è indicato il trattamento combinato con everolimus ed exemestane;
9.Le pazienti devono presentare:
•Almeno una lesione non viscerale misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 nei linfonodi, nei tessuti molli o nella cute
E/O
•Almeno una lesione non viscerale misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 di natura litica o mista (litica + blastica) nelle ossa
E/O
•Almeno una lesione ossea litica o mista (litica + blastica) non misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1;
10.Punteggio pari a 0 o 1 per lo stato prestazionale secondo i criteri dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
11.Livello di glucosio a digiuno <8,9 mmol/l (<160 mg/dl) e HbA1c <8,0%;
Per gli altri criteri si faccia riferimento alla sinossi in italiano |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with agents targeting the IGF pathway, PI3K, AKT,
or mTOR pathways (sirolimus, temsirolimus, etc.)
2. Prior treatment with exemestane (except adjuvant exemestane
stopped >12 months prior to start of study treatment as long as the
patient did not recur during or within 12 months after the end of
adjuvant exemestane)
3. Evidence of visceral metastasis/es (i.e. liver, lung, peritoneal, pleural
metastases, malignant pleural effusions, malignant peritoneal effusions)
4. History or evidence of metastatic disease to the brain
5. Leptomeningeal carcinomatosis
6. Known hypersensitivity to any of the study drugs or their excipients
7. Any contraindication to treatment with everolimus or exemestane
8. Any previous chemotherapy for HR+ HER2- metastatic breast cancer
9. Radiotherapy within 4 weeks prior to the start of study treatment,
except in case of localized radiotherapy for analgesic purpose or for lytic
lesions at risk of fracture which can then be completed within two weeks
prior to study treatment
10. Major surgery (major according to the investigator's assessment)
performed within 4 weeks prior to randomisation or planned after
screening
11. Use of concomitant systemic sex hormone therapy (e.g. Megace)
within 2 weeks prior to start of trial treatment
12. History or presence of cardiovascular abnormalities such as
uncontrolled hypertension, congestive heart failure NYHA classification
of >=3, unstable angina or poorly controlled arrhythmia which are
considered as clinically relevant by the investigator. Myocardial
infarction within 6 months prior to randomisation.
13. Any history of or concomitant condition that, in the opinion of the
Investigator, would compromise the patient's ability to comply with the
study or interfere with the evaluation of the efficacy and safety of the
study medications.
14. Previous or concomitant malignancies at other sites, except
effectively treated
a) Non-melanoma skin cancers
b) Carcinoma in situ of the cervix
d) Other malignancy that has been in remission for more than 3 years
and is considered to be cured.
15. Known pre-existing interstitial lung disease (ILD).
16. Known active hepatitis B infection (defined as presence of Hep B sAg
and/or Hep B DNA), active hepatitis C infection (defined as presence of
Hep C RNA) and/or known Human immunodeficiency virus (HIV) carrier
17. Active infectious disease which puts the patient at increased risk in
the opinion of the investigator
18. Any history or presence of uncontrolled gastrointestinal disorders
that could affect the intake and/or absorption of the study drug (e.g.
nausea, uncontrolled vomiting, Crohn's disease, ulcerative colitis,
chronic diarrhoea, malabsorption) in the opinion of the investigator
19. Previous randomisation in this trial
20. Concurrent participation in another clinical trial with an
investigational device or drug.
21. Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic
corticosteroid use except in cases outlined below:
•Topical applications (e.g. for rash), inhaled sprays (e.g. for obstructive
airways diseases), eye drops, mouth washes or local injections (e.g.
intra-articular) are allowed
•Patients on stable low dose of corticosteroids for at least two weeks
before study entry are allowed
22. Patients who must or wish to continue the intake of restricted
medications or any drug considered likely to interfere with the safe
conduct of the trial. Treatment with denosumab/bisphosphonates is
allowed.
23. Growth hormones or growth hormone inhibitors
For other criteria see protocol |
1. Trattamento precedente a base di agenti con target nel patway dell'IGF, del PI3K, dell'AKT o dell'mTOR (sirolimus, temsirolimus, ecc.);
2. Trattamento precedente con exemestane (fatta eccezione per il trattamento adiuvante a base di exemestane interrotto >12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, purché la paziente non sperimenti recidive durante o entro i 12 mesi successivi al termine del trattamento adiuvante a base del suddetto agente);
3. Evidenza di metastasi viscerali (ovvero metastasi epatiche, polmonari, peritoneali o pleuriche, effusioni pleuriche maligne ed effusioni peritoneali maligne)
4. Anamnesi o evidenza di malattia metastatica a carico del cervello;
5. Carcinomatosi leptomeningea;
6. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio o ai loro eccipienti;
7. Qualsiasi controindicazione al trattamento con everolimus o exemestane;
8. Qualsiasi chemioterapia precedente per il cancro della mammella metastatico HR+ HER2-;
9. Radioterapia nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento in studio, fatta eccezione per la radioterapia localizzata per scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura, la quale può essere completata entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
10. Intervento chirurgico maggiore (secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguito nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione o programmato dopo lo screening;
11. Uso di terapia sistemica concomitante mirata agli ormoni sessuali (ad esempio Megace) nelle 2 settimane prima dell'inizio del trattamento sperimentale;
12. Anamnesi o presenza di anomalie cardiovascolari, quali ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia di grado> =3 secondo la classificazione della NYHA, angina instabile o aritmia scarsamente controllata che, secondo il parere dello sperimentatore, sono rilevanti dal punto di visita clinico. Costituisce un criterio di esclusione anche l'infarto del miocardio verificatosi nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione;
13. Anamnesi o presenza concomitante di una condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità della paziente di partecipare debitamente allo studio o interferirebbe con la valutazione dell'efficacia e della sicurezza dei farmaci in studio;
14. Neoplasie maligne precedenti o concomitanti presso altri siti, eccetto le seguenti forme neoplastiche efficacemente trattate:
a) Cancro della pelle diverso dal melanoma;
b) Carcinoma in situ della cervice;
c) Carcinoma duttale in situ;
d) Altre neoplasie maligne in remissione da oltre 3 anni e considerate curate;
15. Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD) pre-esistente nota;
16. Infezione da epatite B attiva nota (definita come la presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B e/o DNA dell'epatite B), infezione da epatite C attiva (definita come la presenza di RNA dell'epatite C) e/o paziente notoriamente portatrice del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
17. Malattia infettiva attiva che, secondo il parere dello sperimentatore, espone la paziente ad un rischio maggiore;
Per gli altri criteri si faccia riferimento alla sinossi in italiano |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint to determine efficacy of xentuzumab is
progression-free survival (PFS) which is defined as time from
randomisation until disease progression according to Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, version 1.1) or death from
any cause, whichever occurs earlier. |
| PFS (progression-free survival ) : la risposta tumorale sarà valutata secondo i criteri RECIST 1.1, la valutazione indipendente sarà considerata primaria rispetto alla valutazione dello sperimentatore, valutata come di supporto |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timepoint of primary evaluation of PFS will take place when 40 PFS
events have occurred |
il "TIEMPO" della valutazione primaria di PFS avrà luogo quando 40 eventi PFS
si saranno verificati |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival (OS)
2) Disease control (DC)
3) Duration of DC
4) Objective response (OR)
5) Time to pain progression or intensification of pain palliation |
1.Sopravvivenza globale (OS),
2.Controllo di malattia* (DC),
3.Durata del controllo di malattia
4.Risposta obiettiva*(OR)
5.Tempo alla progressione o intensificazione della palliazione del dolore. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) The timepoint of primary evaluation of OS will take place when all
patients have completed treatment and attended FU1
2) Same timepoint as PFS analysis
3) Same timepoint as PFS analysis
4) Same timepoint as PFS analysis
5) Same timepoint as PFS analysis |
1) Il "TEMPO" della valutazione OS avrà luogo quando tutti
i pazienti hanno completato il trattamento e hanno partecipato alla visita di Follow-up1
2) Lo stesso dell'analisi PFS
3) Lo stesso dell'analisi PFS
4) Lo stesso dell'analisi PFS
5) Lo stesso dell'analisi PFS |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Greenland |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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