| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of advanced NSCLC |
| Tratamiento del CPNM avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Non-small cell lung cancer |
| cáncer de pulmón no microcítico avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical activity (as assessed by objective response rate [ORR]) of specific pembrolizumab-based combinations. |
| Evaluar la actividad clínica (determinada mediante la tasa de respuestas objetivas [TRO]) de combinaciones específicas basadas en pembrolizumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To evaluate the clinical activity (as assessed by progression-free survival [PFS] and overall survival [OS]) of specific pembrolizumab-based combinations. PFS and OS to different specific pembrolizumab-based combinations will be assessed independently in each biomarker-defined group
2) To determine the safety and tolerability of pembrolizumab in combination with either MK- 4280, or lenvatinib. Safety and tolerability to different specific pembrolizumab-based combinations will be assessed independently in each biomarker-defined group |
1)Evaluar la actividad clínica (determinada mediante la supervivencia sin progresión [SSP] y la supervivencia global [SG]) de combinaciones específicas basadas en pembrolizumab. La SSP y la SG con diferentes combinaciones específicas basadas en pembrolizumab se evaluarán de forma independiente en cada grupo definido por biomarcadores.
2)Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con MK-4280 o lenvatinib. La seguridad y la tolerabilidad de diferentes combinaciones específicas basadas en pembrolizumab se evaluarán de forma independiente en cada grupo definido por biomarcadores. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA, RNA and tumor specimens collected during this clinical trial. Such research is for
biomarker testing to address emergent questions not described
elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be
conducted on specimens from appropriately consented subjects. The
objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to
explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras en las muestras de ADN , ARN y tumor recogidas durante este ensayo clínico. Dichas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y serán llevados a cabo con muestras de sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente.El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último consiste en utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o vacuna adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of Stage IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] v. 8) NSCLC and study participants should not have had prior systemic therapy for advanced disease.
2. Have confirmation that epidermal growth factor receptor– (EGFR-),anaplastic lymphoma kinase– (ALK-), c-ros oncogene 1 (ROS1), or Bisoform of rapidly accelerated fibrosarcoma (B-Raf) directed therapy is not indicated as primary therapy (documentation of absence of tumor activating EGFR or B-Raf mutations AND absence of ALK or ROS1 gene rearrangements). If participant's tumor is known to have a predominantly squamous histology, molecular testing for EGFR mutation and ALK and ROS1 translocations will not be required, as this is not part of current diagnostic guidelines.
3. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site
investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area
are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
4. Male/female subjects who are at least 18 years of age on the day of
signing the informed consent.
5. A male participant must agree to use a contraceptive as detailed in the protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
6. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant,
not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in the
protocol during the treatment period and for at least 120 days after the
last dose of study treatment.
7. The participant (or legally acceptable representative if applicable)
provides written informed consent for the study. The participant may
also provide consent for Future Biomedical Research. However, the
participant may participate in the main study without participating in
Future Biomedical Research.
8. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Newly
obtained biopsies are preferred to archival tissue. Repeat samples may
be required if adequate tissue is not provided.
9. Participants must have adequately controlled blood pressure (BP)
with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90
mm Hg at Screening and no change in antihypertensive medications
within 1 week before Cycle 1/Day 1.
10. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance
status of 0 to 1.
11. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment. |
1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM en estadio IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC], versión 8) y ausencia de tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada.
2. Confirmación de que el tratamiento dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), el oncogén c-ros 1 (ROS1), o la isoforma B del fibrosarcoma acelerado rápidamente (B-Raf) no está indicado como tratamiento primario (documentación de la ausencia de mutaciones activadoras de EGFR o B-Raf Y de reordenamientos del gen ALK o ROS1 en el tumor). Cuando se sepa que el tumor del participante tiene una histología predominantemente epidermoide no será necesario realizar análisis moleculares para identificar mutaciones de EGFR y translocaciones de ALK y ROS1, ya que ello no forma parte de las directrices diagnósticas actuales.
3. Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
4. Participante de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
5. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
6. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF)
O
b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
8. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo. Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se disponga de tejido suficiente.
9. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicación antihipertensiva, lo que se define como PA < 150/90 mm Hg en la selección y sin modificaciones de la medicación antihipertensiva durante al menos una semana antes del día 1 del ciclo 1.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
11. Presencia de una función orgánica adecuada, que se define en el protocolo. Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has significant cardiovascular impairment within 12 months of the
first dose of study drug: such as history of congestive heart failure
greater than NYHA Class II, unstable angina, myocardial infarction or
cerebrovascular accident (CVA) stroke, cardiac arrhythmia associated
with hemodynamic instability, or a left ventricular ejection fraction
(LVEF) below the institutional normal range as determined by multigated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram.
2. Prolongation of QTc interval to >480 ms.
3. Has symptomatic ascites or pleural effusion. A participant who is
clinically stable following treatment for these conditions is eligible.
4. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
5. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours
before the first dose of study treatment.
6. Subjects with proteinuria >1+ on urine dipstick testing will undergo
24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria.
Subjects with urine protein ≥1 g/24 h will be ineligible.
7. Subjects who have not recovered adequately from any toxicity and/or complications from major surgery prior to starting therapy.
8. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any
other condition that might affect the absorption of lenvatinib
9. Radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration. The degree of tumor invasion/infiltration of major blood vessels should be considered because of the potential risk of severe hemorrhage
associated with tumor shrinkage/necrosis following lenvatinib therapy.
10. Clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks
prior to the first dose of study drug.
11. Has received prior systemic chemotherapy treatment for
metastatic/recurrent NSCLC.
12. Has current NSCLC disease that can be treated with curative intent
with surgical resection, localized radiotherapy, or chemoradiation.
13. Is expected to require any other form of systemic or localized
antineoplastic therapy while on study.
14. Has received prior therapy with an anti–PD-1, anti–PD-L1, or anti–
PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137).
15. Has received previous treatment with another agent targeting the
LAG3 receptor.
16. Has received previous treatment with another agent targeting VEGF
or the VEGF receptor.
17. Has received prior anticancer therapy including investigational
agents within 4 weeks prior to randomization.
18. Has received prior radiotherapy within 3 weeks of start of study
treatment.
19. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of
study treatment.
20. Is currently participating in or has participated in a study of an
investigational agent or has used an investigational device within 4
weeks prior to the first dose of study treatment.
21. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone
equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7
days prior the first dose of study treatment.
22. Has a known additional malignancy that is progressing or has
required active treatment within the past 3 years.
23. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
24. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab, MK-4280,
or lenvatinib and/or any of its excipients.
25. Has an active autoimmune disease that has required systemic
treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents,
corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy is
not considered a form of systemic treatment and is allowed.
26. Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids
or has current pneumonitis.
27. Has an active infection requiring systemic therapy.
28. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV)
infection. No HIV testing is required unless mandated by local health
authority.
29. Has a known history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface
antigen [HBsAg] reactive) or known active hepatitis C virus (defined as
HCV RNA [qualitative] is detected) infection. |
1. Presencia de un trastorno cardiovascular importante en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva en clase II según la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV) o ictus, arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del intervalo normal del centro determinada mediante ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o ecocardiograma.
2. Prolongación del intervalo QTc a >480 ms
3. Presencia de ascitis o derrame pleural sintomático. Podrán participar sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estos procesos
4. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.
5. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Los sujetos con proteinuria > 1+ en el análisis de orina con tira reactiva se someterán a una recogida de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteinuria > 1 g/24 h no podrán participar.
7. Sujetos que no se hayan recuperado debidamente de cualquier toxicidad y/o complicación de una intervención de cirugía mayor antes de iniciar el tratamiento.
8. Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
9. Evidencia radiográfica de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos debe tenerse en cuenta debido al posible riesgo de hemorragia grave asociada a una reducción/necrosis tumoral después del tratamiento con lenvatinib.
10. Hemoptisis clínicamente significativa o hemorragia tumoral en las dos semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
11. Recepción de quimioterapia sistémica previa por CPNM metastásico/recurrente.
12. Presencia de un CPNM que puede tratarse con fines curativos mediante resección quirúrgica, radioterapia localizada o quimiorradioterapia.
13. Previsión de necesitar cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico sistémico o localizado durante el estudio.
14. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
15. Recepción de un tratamiento previo con otro fármaco dirigido contra el receptor de LAG3.
16. Recepción de un tratamiento previo con otro fármaco dirigido contra VEGF o el receptor de VEGF.
17. Recepción de un tratamiento antineoplásico previo, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
18. Recepción de radioterapia en las tres semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
19. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
20. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha precisado tratamiento activo en los últimos tres años.
23. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa.
24. Presencia de hipersensibilidad grave (grado > 3) a pembrolizumab, MK-4280 o lenvatinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
25. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
26. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
27. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
28. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
29. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| objective response rate (ORR) based on RECIST 1.1 as assessed by local site review |
| La tasa de respuesta objetiva (TRO) basada en los criterios RECIST 1.1 determinada por la revisión del centro |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ORR will be used at interim analysis and first database lock |
| La tasa de respuestas objetivas (TRO) será utilizado en los análisis intermedios y el primer corte de datos |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PFS based on RECIST 1.1 as assessed by local site review
2. OS
3. Safety as assessed by the number of participants experiencing AEs and the number of participants discontinuing study drug due to AEs. |
1. La Supervivencia sin progresión basada en los criterios RECIST 1.1 determinada por la revisión del centro
2. Supervivencia global
3. Seguridad según sea determinada por el número de participantes que experimenten acontecimientos adversos (AAs) y el número de participantes que discontinúen el fármaco del estudio debido a los AAs |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints will be analysed at final database lock |
| Los objetivos secundarios se analizarán en el corte de datos final |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Diseño de aleatorización adaptativa |
| Adaptive randomization design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Hong Kong |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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