| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Marginal Zone Lymphoma |
| Marginalzonen Lymphome |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Marginal Zone Lymphoma |
| Marginalzonen Lymphome |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062113 |
| E.1.2 | Term | Splenic marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076596 |
| E.1.2 | Term | Marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of the trial is to test the efficacy and toxicity of the treatment of Copanlisib/Rituximab in patients with MZL in need of treatment, who have failed or are not eligible for local therapy or relapsed after local or systemic therapy. For efficacy the rate of complete remissions (according to the GELA criteria for gastric MALT or to the Cheson 2007 criteria for non-gastric extranodal, nodal and splenic MZL) after induction therapy will be primarily analysed [4-7]. For toxicity treatment associated adverse events, quality of life and cumulative incidence of secondary malignancies will be documented. |
| Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit und Toxizität der Therapie mit Copanlisib/Rituximab bei Patienten mit behandlungsbedürftigem MZoL, die auf lokale Therapiemodalitäten oder eine systemische Therapie entweder nicht angesprochen haben oder für eine lokale Therapie nicht in Frage kommen, zu testen. Zum Wirksamkeitsnachweis wird primär die Rate vollständiger Remissionen (nach den GELA-Kriterien für Magen-MALT oder nach Cheson 2007 Kriterien für nicht-gastrische extranodale, nodale und splenische MZoL) nach Induktionstherapie analysiert [6-9]. Zur Toxizitätsbeurteilung werden das Auftreten behandlungsassoziierter unerwünschte Ereignisse, die Lebensqualität und die kumulative Inzidenz von sekundären Malignomen dokumentiert. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Response rate (CR, PR, CR or PR)
• Best response
• Time to best response
• Time to first response
• Progression free survival (PFS)
• Time to treatment failure (TTF)
• Duration of Response (DR)
• Cause specific survival (CSS)
• Overall survival (OS)
• Quality of life during induction and maintenance therapy
|
• Gesamtansprechraten (CR, PR, CR oder PR)
• Bestes Therapieansprechen
• Zeit bis zum besten Therapieansprechen
• Zeit bis zum ersten Therapieansprechen
• Progressionsfreies Überleben
• Zeit bis zum Behandlungsversagen
• Remissionsdauer
• Ursachenspezifisches Überleben
• Gesamtüberleben
• Lebensqualität während der Induktions- und Erhaltungstherapie
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must have a proven pathological diagnosis of MZL, diagnosed by a reference pathology center.
Patients must meet the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study:
– Confirmed CD20 positive de novo or relapsed MALT Lymphoma in need of treatment following or being not eligible for local therapy (including surgery, radiotherapy and antibiotics e.g. for H. pylori-positive gastric lymphoma arisen at any extranodal site)
OR
– Confirmed CD20 positive de novo or relapsed splenic MZL in need of treatment following or not being eligible for local therapy (including surgery and antiviral therapy for Hepatitis C Virus)
OR
– Confirmed CD20 positive de novo or relapsed nodal MZL in need of treatment following or not being eligible for local therapy (radiotherapy)
For nodal MZL and extragastric MALT lymphoma:
– At least one bi-dimensionally measurable lesion (≥ 1.5 cm in its largest dimension by CT scan or MRI). Please refer to Appendix C.
For SMZL:
For splenic MZL, an enlarged spleen on CT scan and lymphoma cell infiltration has to be seen in bone marrow and/or peripheral blood. Please refer also to Appendix E.
At least one of the following criteria must be met:
– Bulky progressive or painful splenomegaly
– one of the following symptomatic/progressive cytopenias : Hb < 10 g/dL, or Plat < 80.000 /µL, or neutropenia < 1000 /µL, whatever the reason (autoimmune or hypersplenism or bone marrow infiltration)
– SMZL with concomitant hepatitis C infection which has not responded to or has relapsed after Interferon and/or Ribavirin and/or direct antiviral agents (patients positive for HCV antibody are eligible only if PCR is negative for HCV RNA).
– splenectomised patients with rapidly raising lymphocyte counts, development of lymphadenopathy or involvement of extranodal sites if not being eligible for local therapy
For gastric MALT lymphoma:
For gastric MALT lymphoma, the clinical evidence of the MZL as seen by gastroendoscopy is sufficient. There is no need to show a measurable lesion by CT scan or MRI. Please refer to Appendix D.
Inclusion is possible for patients with:
– H. pylori-negative disease de novo or following or being not eligible for local therapy (i.e., surgery, radiotherapy or antibiotics) or after systemic therapy.
- H. pylori-positive disease that has remained stable, progressed, or relapsed following antibiotic therapy.
|
Patienten müssen eine nachgewiesene pathologische Diagnose eines MZoL haben, diagnostiziert durch ein Referenzpathologiezentrum.
Patienten müssen folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können
– bestätigtes CD20-positives de novo oder rezidiviertes MALT-Lymphom jeden extranodalen Ursprungs, ineligibel oder nach einer Lokaltherapie (einschließlich Operation, Radiotherapie und Antibiotika, z.B. für H. pylori-positives Magenlymphom) mit Behandlungsindikation
ODER
– bestätigtes CD20-positives de novo oder rezidiviertes splenisches MZol ineligibel oder nach einer Lokaltherapie (einschließlich Operation oder einer antiviralen Hepatitis C Therapie) mit Behandlungsindikation
ODER
– bestätigtes CD20-positives de novo oder rezidiviertes nodales MZol ineligibel oder nach einer Lokaltherapie (Radiotherapie) mit Behandlungsindikation
Für nodale Marginalzonenlymphome und extragastrische MALT-Lymphome:
– zumindest eine zweidimensional messbare Läsion (≥ 1.5 cm in der längsten Dimension durch CT oder MRT). Siehe auch Appendix C.
Für splenische Marginalzonenlymphome:
Für splenisches MZL muss eine vergrößerte Milz im CT und Lymphomzelleninfilration im Knochenmark und/oder peripheren Blut vorligen. Siehe auch Appendix E.
Mindestens eins der folgenden Kriterien muss erfüllt sein:
– progrediente bulkartige oder schmerzhafte Splenomegalie
-einer der folgenden symptomatischen/progredienten Zytopenien: Hb < 10 g/dL, oder Thrombozyten < 80.000 /µL, oder Neutropenie < 1000 /µL, unabhängig von der Ursache (autoimmune bedingt oder Hypersplenismus oder Knochenmarkinfiltration)
– splenische Marginalzonenlymphome mit Hepatitis C-Infektion, die auf Interferon und / oder Ribavirin nicht angesprochen haben oder nach Interferon und / oder Ribavirin und / oder direkt antiviralen Mitteln rezidiviert sind (Patienten mit positivem HCV-Antikörper-Test sind nur teilnahmeberechtigt bei negativem PCR-Test für HCV RNA)
– splenektomierte Patienten mit rasch ansteigender Lymphozytenzahl, Lymphadenopathie oder Beteiligung extranodaler Lokalisationen, falls ineligibel für Lokaltherapie
Für gastrische MALT Lymphome:
Für gastrische MALT Lymphome ist der klinische Nachweis des MZL durch Gastroendoskopie ausreichend. Es muss keine messbare Läsion im CT oder MRT gezeigt werden. Siehe auch Appendix D.
Patienten können eingeschlossen werden bei:
– H. pylori-negativem Befall de novo oder nach Lokaltherapie oder ineligibel für Lokaltherapie (d.h. Operation, Strahlentherapie oder Antibiotika) oder systemischer Therpaie
- H. pylori-positivem Befall, der nach antibiotischer Therapie stabil bleibt, sich verschlechtert oder rezidiviert.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from enrolment:
– ECOG performance status ≥ 2
– History of a non-lymphoid malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate specific antigen for ≥1 year prior to study enrolment visit, other Stage 1 or 2 cancer treated with a curative intent and currently in complete remission, for ≥3 years.
– Central nervous system lymphoma, leptomeningeal lymphoma, or histologic evidence of transformation to a high-grade or diffuse large B-cell lymphoma.
– Ongoing immunosuppressive therapy including corticosteroids (expection <4 weeks administered at a dose equivalent to ≤ 40 mg/day prednisone is allowed)
– Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of study enrolment visit
– Ongoing drug-induced liver injury, chronic active hepatitis B (HBV), alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cholangitis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
– Ongoing alcohol or drug addiction
– Breastfeeding or pregnancy
– Treatment with any other investigational agent within 30 days or within 5 x the half-life (t1/2) of the investigational product, whichever is longer, or participating in another trial within 30 days prior to entering this study
– Prior treatment with Copanlisib
– Congestive heart failure > New York Heart Association (NYHA) class 2
– Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months).
– Myocardial infarction less than 6 months before start of test drug
– Uncontrolled arterial hypertension despite optimal medical management
– HbA1c> 8.5%
– Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator’s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results.
– History of anaphylaxis in association with previous administration of monoclonal antibodies.
– Vaccination with a live vaccine within 28 days prior to start of therapy
– Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months before the start of study medication
– Non-healing wound, ulcer, or bone fracture
– History or concurrent interstitial lung disease of any severity and/or severely impaired lung function (as judged by the investigator).
|
Das Vorhandensein eines der folgenden Kriterien bedingt einenStudienausschluss:
– ECOG Status ≥ 2
– Anamnese eines nicht-lymphoiden Tumors mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandelte lokale Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, zervikales Karzinom in situ, nicht invasives Blasenkarzinom, asymptomatisches Prostatakarzinom ohne Metastasen und ohne Therapiebedarf oder nur Notwendigkeit einer hormonellen Therapie mit normalem prostataspezifischem Antigen für ≥1 Jahr vor Studieneinschluss, andere behandelte Tumoren der Stadien 1 oder 2, die sich derzeit in vollständiger Remission befinden seit ≥3 Jahre
– ZNS Lymphom, Meningeosis lymphomatosa oder histologischer Nachweis der Transformation in ein hochgradiges oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.
– andauernde immunsuppressive Therapie einschließlich Kortikosteroide (Ausnahme: Verabreichung einer Dosis entsprechend ≤ 40 mg/Tag Prednison < 4 Wochen ist erlaubt)
– Nachweis einer systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses
– anhaltende medikamenteninduzierte Leberschädigung, chronische aktive Hepatitis B (HBV), alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Cholangitis, extrahepatische Cholestase durch Choledocholithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertension
– Stillen oder Schwangerschaft
– Behandlung mit einer anderen Studienmedikation innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb 5 x der Halbwertszeit (t1/2) der Prüfsubstanz, was immer länger ist, oder Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie
– Vorherige Behandlung mit Copanlisib
– Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2
– Instabile Angina (Angina Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina (Beginn innerhalb der letzten 3 Monate).
– Myokardinfrakt weniger als 6 Monate vor Studienmedikamenteneinnahme
– Unkontrollierter arterieller Hypertonus trotz optimaler Blutdruckeinstellung
– HbA1c> 8.5%
– Abgelaufene oder aktuell klinisch bedeutsame Erkrankung, ein körperlicher Allgemeinzustand, eine Operationsanamnese, ein Elektrokardiogramm (EKG) Befund oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte
– Anamnese einer anaphylkatischen Reaktion, die in Verbindung mit der vorherigen Verabreichung von monoklonalen Antikörpern steht
– Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn
– Arterielle oder venöse Thromben wie kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorisch ischämische Attacke), tiefe Venethrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn
– Nichtheilende Wunde, Ulzera oder Knochenfraktur
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint:
• CR rate (CRR) 12 months after start of treatment
|
Primärer Endpunkt:
• CR rate (CRR) 12 Monate nach Therapiebeginn
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Determined 12 months after start of induction therapy, i.e. month 6 of maintenance |
| 12 Monate nach Therapiebeginn |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints(s):
• Response rate (CR, PR, CR or PR)
• Best response
• Time to best response
• Time to first response
• Progression free survival (PFS)
• Time to treatment failure (TTF)
• Duration of Response (DR)
• Cause specific survival (CSS)
• Overall survival (OS)
• Quality of life during induction and maintenance therapy |
Sekundäre Endpunkte:
• Gesamtansprechraten (CR, PR, CR oder PR)
• Bestes Therapieansprechen
• Zeit bis zum besten Therapieansprechen
• Zeit bis zum ersten Therapieansprechen
• Progressionsfreies Überleben
• Zeit bis zum Behandlungsversagen
• Remissionsdauer
• Ursachenspezifisches Überleben
• Gesamtüberleben
• Lebensqualität während der Induktions- und Erhaltungstherapie |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 month after start of induction therapy, i.e. month 6 of maintenance and after end of study |
| 12 Monate nach Therapiebeginn und nach Beendigung der Studie |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
Print
