| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Localized muscle invasive bladder cancer |
| Carcinoma de vejiga músculo-invasivo localizado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Invasive bladder cancer |
| Cáncer invasivo de vejiga |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022878 |
| E.1.2 | Term | Invasive bladder cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of durvalumab plus tremelimumab with concurrent radiotherapy in terms of pathological response rate in patients with localized muscle invasive bladder cancer treated with bladder preservation intent. |
| Determinar la eficacia de durvalumab más tremelimumab con radioterapia concomitante en base a la tasa de respuesta patológica en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo localizado que reciben tratamiento quirúrgico conservador con intención de preservar la vejiga. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the rate of patients with bladder preserved, the rate of immediate and late salvage cystectomies and the survival with bladder preserved free of tumor, defined as the time from the start of immunotherapy to either the date of cystectomy or the date of recurrence of muscle-invasive bladder carcinoma or metastasis.
- To determine the disease-free survival, defined as the time from the start of therapy to the date of recurrence of muscle invasive bladder carcinoma or metastases, and overall survival, defined as the time from the start of immunotherapy to the date of death due to any cause.
- To assess the safety profile and tolerability of the combination of durvalumab plus tremelimumab with concurrent radiotherapy.
- To evaluate the long-term functionalism and late sequelae of the treatment in the preserved bladders. |
- Determinar la tasa de pacientes con preservación de vejiga, la tasa de cistectomías de rescate inmediatas y tardías, así como la supervivencia con la vejiga preservada y libre de tumor, definida como el tiempo desde el inicio de la inmunoterapia hasta la fecha de la cistectomía o la fecha de recurrencia del carcinoma vesical músculo-invasivo o metástasis.
- Determinar la supervivencia libre de enfermedad, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de la recurrencia del carcinoma vesical músculo-invasivo o metástasis, y la supervivencia global, definida como el tiempo desde el inicio de la inmunoterapia hasta la fecha de éxitus por cualquier causa.
- Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación de durvalumab más tremelimumab con radioterapia concomitante.
- Evaluar la efectividad del tratamiento a largo plazo, así como las posibles secuelas tardías en casos con vejiga preservada. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Translational study
An associated translational study will be performed to analize and characterize changes in the tumor cell and imflamatory stroma induced by the study treatment in patients with poor response. Additionally, the predictive value of immune biomarkers on response and bladder preservation will be explored. |
Estudio Traslacional
Se realizará un estudio traslacional asociado para analizar y caracterizar los cambios en las células tumorales y el estroma inflamatorio inducidos por el tratamiento del estudio en pacientes con respuesta deficiente. Además, se explorará el valor predictivo de los biomarcadores inmunitarios en la respuesta y la preservación de de la vejiga. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients diagnosed with urothelial carcinoma of the bladder, in clinical stages T2-4a N0 M0, who are
not candidates for radical cystectomy by medical reasons, refusal or patient’s choice.
1. Patients must have signed the informed consent prior to undergoing any study procedure.
2. Patients must be 18 years of age or older.
3. Patients must have ECOG performance status 0 or 1.
4. A paraffin-embedded tumor sample must be available for the associate molecular study.
5. Body weight >30 Kg.
6. Adequate normal organ and marrow function as defined in section 4.1 of this protocol.
7. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients, according to what is detailed in section 4.1 of this protocol.
8. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study. |
Pacientes con diagnóstico de carcinoma urotelial de vejiga, en estadios clínicos T2-4a N0 M0, que no son candidatos para la cistectomía radical por motivos médicos, rechazo o elección del paciente.
1. Los pacientes deben haber firmado el consentimiento informado antes de someterse a cualquier procedimiento del estudio.
2. Los pacientes deben tener 18 años o más.
3. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG 0 o 1.
4. Debe estar disponible una muestra tumoral incluida en parafina para el estudio molecular asociado.
5. Peso corporal > 30 kg.
6. Función orgánica y medular normales adecuadas según se define en el apartado 4.1 de este protocolo.
7. En mujeres, pruebas de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para pacientes premenopáusicas, según lo que se detalla en el apartado 4.1 de este protocolo.
8. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante todo el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both Sponsor staff and/or
staff at the study site)
2. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 30 days.
3. Concurrent enrolment in another clinical study unless it is an observational (non-interventional)
clinical study or during the follow-up period of an interventional study.
4. Previous treatment with radiotherapy to the bladder, systemic chemotherapy or immune checkpoint inhibitors. Prior intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) treatment for non- muscle invasive bladder cancer is allowed, 28 days prior to study.
5. Presence of regional lymph node or metastatic extension of the disease.
6. Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) ≥470 ms calculated from 3 ECGs (within 15 minutes at 5 minutes apart) <<for durvalumab monotherapy and durvalumab + tremelimumab combination studies this criterion can be removed. For durvalumab ±tremelimumab in combination with an agent with pro-arrhythmic potential or where effect of the combination on QT is not known if this criterion should be retained. Patient safety and the cardiac SKG should be consulted as needed>>.
7. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria. Patients with Grade ≥2 neuropathy will be evaluated on a case-by-case basis after consultation with the Study Physician. Patients with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab or tremelimumab may be included only after consultation with the Study Physician.
8. Any concurrent chemotherapy, investigational product (IP) other than studied in this protocol, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non–cancer-related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable.
9. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP. Note: Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable.
10. History of allogenic organ transplantation.
11. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders, as it is detailed in section 4.2 of this protocol.
12. Uncontrolled intercurrent illness, please see section 4 of this protocol.
13. History of another primary malignancy as detailed in section 4 of this protocol.
14. History of active primary immunodeficiency
15. Active infection (see section 4 of this protocol)
16. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab or tremelimumab. Exceptions are listed in section 4 of this protocol.
17. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IMP
18. Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control according what is detailed in this protocol (section 4).
19. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
20. Prior randomisation or treatment in a previous durvalumab and/or tremelimumab clinical study.
21. Judgment by the investigator that the patient is unsuitable to participate in the study and the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions and requirements.
22. Known allergy or hypersensitivity to IP or any excipient |
1. Implicación en la planificación y/o la realización del estudio (aplicable tanto al personal del promotor como al personal del centro del estudio).
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días.
3. Inclusión simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. Tratamiento previo con radioterapia en la vejiga, quimioterapia sistémica o inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Se permite el tratamiento previo con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) para el cáncer vesical no músculo-invasivo, 28 días antes del estudio.
5. Presencia de extensión a un ganglio linfático regional o metastásica de la enfermedad.
6. Media del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculada a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia) <<para los estudios de durvalumab en monoterapia y de combinación de durvalumab + tremelimumab, este criterio puede eliminarse. Para durvalumab ± tremelimumab en combinación con un fármaco con potencial proarrítmico o en los que se desconoce el efecto de la combinación sobre QT, este criterio debe conservarse. Se debe consultar la seguridad del paciente y el SKG cardíaco según sea necesario>>.
7. Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥ 2 según los CTCAE de NCI derivada del tratamiento antineoplásico previo, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores analíticos definidos en los criterios de inclusión. Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 se evaluarán caso por caso después de consultarlo con el médico del estudio. Los pacientes con toxicidad irreversible cuya exacerbación no se preveía razonablemente con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
8. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en fase de investigación (PEI) distinto del que se estudia en este protocolo, terapia biológica u hormonoterapia para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso concomitante de hormonoterapia para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., tratamiento hormonal sustitutivo).
9. Procedimiento quirúrgico mayor (según la definición del investigador) en los 28 días anteriores a la primera dosis del PEI. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
10. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
11. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o anteriores documentados, como se detalla en el apartado 4.2 de este protocolo.
12. Enfermedad intercurrente no controlada, véase el apartado 4 de este protocolo.
13. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, tal como se detalla en el apartado 4 de este protocolo.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
15. Infección activa (véase el apartado 4 de este protocolo).
16. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora en los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Las excepciones se indican en el apartado 4 de este protocolo.
17. Recepción de vacuna viva atenuada en los 30 días anteriores a la primera dosis del PEI.
18. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o pacientes de ambos sexos con capacidad reproductora que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces de acuerdo con lo que se detalla en este protocolo (apartado 4)
19. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.
20. Aleatorización o tratamiento anterior en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab.
21. El investigador considera que el paciente no es apto para participar en el estudio y es improbable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
22. Alergia o hipersensibilidad conocida al PEI o a cualquier excipiente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy based on the pathological response evaluated by biopsy (performed via cytoscopy) at the end of treatment. |
| Eficacia en base a la respuesta patológica evaluada por biopsia (cistoscópica) al final del tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients will be followed up every 3 months the first year, every 4 months the second year and every 6 months thereafter with abdomen and pelvis CT scan, Rx thorax, urine cytology. Additional cystoscopy and bladder biopsy will be performed anytime in case of detection abnormalities in the cytology or imaging studies. The study will be closed 2 years after the last patient inclusion |
| Los pacientes serán evaluados cada 3 meses durante el primer año, cada 4 meses el segundo año y cada 6 meses posteriormente con TAC de abdomen y pelvis, Rx de tórax y citología de orina. Se realizará una citoscopía y biopsia de la vejiga en cualquier momento en caso de detectarse anomalías en la citología o en las pruebas de imagen. El estudio se cerrará a los 2 años tras la inclusión del último paciente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Rate of patients with bladder preserved, rate of immediate and late salvage cystectomies.
- Survival with bladder preserved free of tumor, defined as the time from the start of immunotherapy to either the date of cystectomy or the date of recurrence of muscle- invasive bladder carcinoma or metastasis.
- Disease-free survival, defined as the time from the start of therapy to the date of recurrence of muscle invasive bladder carcinoma or metastases, and overall survival, defined as the time from the start of immunotherapy to the date of death due to any cause.
- Safety profile and tolerability of the combined-modality treatment
- Long-term functionalism and late sequelae of the treatment in the preserved bladders. |
- Tasa de pacientes con vejiga conservada, tasa de cistectomías de rescate inmediatas y tardías.
- Supervivencia con la vejiga conservada libre de tumor, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio de la inmunoterapia hasta la fecha de la cistectomía o la fecha de recurrencia del carcinoma vesical músculo-invasivo o metástasis.
- Supervivencia libre de enfermedad, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de recurrencia del carcinoma vesical músculo-invasivo o metástasis; y supervivencia global, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
- Perfil de seguridad y tolerancia del tratamiento combinado
- Funcionalidad a largo plazo y las secuelas tardías del tratamiento en las vejigas conservadas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 2 years for secondary endpoints except for safety profile and tolerability of the combined-modality treatment (12 weeks of first 5 patients) |
| 2 años para todas las variables secundarias excepto para el perfil de seguridad y tolerancia del tratamiento combinado (12 semanas de los 5 primeros pacientes) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last visit, last patient |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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