| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Homozygous familial hypercholesterolemia |
| Ipercolesterolemia Familiare Omozigote |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypercholesterolemia, also called dyslipidemia, is the presence of high levels of cholesterol in the blood |
| L’ipercolesterolemia familiare omozigote è una malattia genetica ereditaria che provoca la presenza di livelli elevati di colesterolo nel sangue |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057080 |
| E.1.2 | Term | Homozygous familial hypercholesterolemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057080 |
| E.1.2 | Term | Homozygous familial hypercholesterolemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of the study are:
- To evaluate the long-term safety and tolerability of evinacumab 15 mg/kg intravenously (IV) administered every 4 weeks (Q4W) in patients with HoFH.
- To evaluate the long-term safety and tolerability of evinacumab 15 mg/kg IV administered Q4W in adolescent patients with HoFH (only applicable to countries enrolling adolescent patients) |
Gli obiettivi primari dello studio sono:
- Valutare la sicurezza e tollerabilità a lungo termine di evinacumab 15 mg/kg per via endovenosa (EV) somministrato ogni 4 settimane (Q4W) in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH).
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di evinacumab 15 mg/kg EV somministrato Q4W in pazienti adolescenti con HoFH. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
- To evaluate the effect of evinacumab on lipid parameters (ie, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, total cholesterol [TC], and TG) in patients with HoFH
- To evaluate the effect of evinacumab 15 mg/kg IV on lipid parameters (ie, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, TC, and TG) in adolescent patients with HoFH (only applicable to countries enrolling adolescent patients)
- To evaluate the potential development of anti-evinacumab antibodies |
Gli obiettivi secondari dello studio sono:
- Valutare l'effetto di evinacumab 15 mg/kg EV sui parametri lipidici (cioè, colesterolo lipoproteico a bassa densità [LDL-C], apolipoproteina B [Apo B], colesterolo lipoproteico non a alta densità [HDL-C], colesterolo totale [TC] e trigliceridi [TG]) in pazienti con HoFH
- Valutare l'effetto di evinacumab 15 mg/kg EV sui parametri lipidici (cioè, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, TC e TG) in pazienti adolescenti con HoFH
- Valutare il potenziale sviluppo di anticorpi anti-evinacumab |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: Genomics Sub-Study, Protocol R1500-CL-1719 Amendment 2A and 2B, Protocol Section 8.2.8.3.
Date: 20/07/2018
Title: Genomics Sub-Study, Protocol R1500-CL-1719 Amendment 2A and 2B, Protocol Section 8.2.8.3.
Objectives: The purpose of the genomic analyses is to identify genomic associations with clinical or biomarker response, other clinical outcome measures and possible AEs. In addition, associations between genomic variants and prognosis or progression of hypercholesterolemia as well as related diseases may also be studied.
|
Farmacogenomica
Versione: Genomics Sub-Study, Protocol R1500-CL-1719 Amendment 2A and 2B, Protocol Section 8.2.8.3.
Data: 20/07/2018
Titolo: Genomics Sub-Study, Protocol R1500-CL-1719 Amendment 2A and 2B, Protocol Section 8.2.8.3.
Obiettivi: Lo scopo delle analisi genomiche è identificare le associazioni genomiche con risposta clinica o biomarker, altre misure di outcome clinico e AE possibili. Inoltre, associazioni tra varianti genomiche e prognosi o progressione dell'ipercolesterolemia e correlata le malattie possono anche essere studiate.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients =12 years of age with HoFH. Patients aged =
12 years old will be enrolled only in countries where permitted by the
Regulatory Agency and Institutional Review Board (IRB) or Ethics Committee (EC).
2. Diagnosis of functional HoFH by at least 1 of the following genetic or
clinical criteria:
a. Documented functional mutation or mutations in both LDLR alleles
Note: patients who have null receptor mutations on both LDLR alleles, ie,
double null, are eligible
b. Presence of homozygous or compound heterozygous mutations in Apo
B or PCSK9
Note: patients who are double heterozygous, ie, mutations on different
genes (eg, LDLR/PCSK9) and patients with homozygous LDLRAP1
mutations are eligible
c. Untreated TC >500 mg/dL (12.93 mmol/L) and TG <300 mg/dL (3.39
mmol/L) AND both parents with documented TC >250 mg/dL (6.47
mmol) OR cutaneous or tendinous xanthoma before the age of 10 years
3. For patients who have participated in a previous evinacumab or
alirocumab study: completion of the study in which they participated.
4. Willing and able to comply with clinic visits and study-related
procedures.
5. Provide signed informed consent. |
1. Pazienti di sesso maschile e femminile, di età = 12 anni con HoFH. I pazienti con = 12 anni di età saranno arruolati solo nei Paesi in cui ciò è permesso dall'Agenzia di regolamentazione e dal Comitato di revisione istituzionale (Institutional Review Board, IRB) o dal Comitato etico (CE).
2. Diagnosi di HoFH funzionale in base ad almeno 1 dei seguenti criteri genetici o clinici:
a. Una o più mutazioni funzionali documentate in entrambi gli alleli LDLR Nota: i pazienti con mutazioni recettoriali nulle su entrambi gli alleli, vale a dire nulli doppi, sono idonei
b. Presenza di mutazioni omozigoti o eterozigoti composte in Apo B o PCSK9
Nota: i pazienti doppi eterozigoti, vale a dire con mutazioni su geni differenti (es, LDLR/PCSK9) e i pazienti con mutazioni LDLRAP1 omozigoti sono idonei
c. TC non trattato > 500 mg/dl (12,93 mmol/l) e TG < 300 mg/dl (3,39 mmol/l) ED entrambi i genitori con TC > 250 mg/dl (6,47 mmol) documentato O xantoma cutaneo o tendineo prima dei 10 anni di età
3. Per i pazienti che hanno partecipato a uno studio precedente su evinacumab o alirocumab: completamento dello studio a cui hanno partecipato.
4. Disponibilità e capacità di attenersi alle visite presso l'ospedale e alle procedure relative allo studio.
5. Fornire un consenso informato firmato. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concomitant medications and procedures that have not been stable prior to the baseline visit 2. Any new condition or worsening of an existing condition, which in the opinion of the investigator would make the patient unsuitable for enrollment, or could interfere with the patient participating in or completing the study.
3. History of a MI, unstable angina leading to hospitalization, coronary artery bypass graft surgery, percutaneous coronary intervention, uncontrolled cardiac arrhythmia, carotid surgery or stenting, stroke, transient ischemic attack, valve replacement surgery, carotid revascularization, endovascular procedure or surgical intervention for peripheral vascular disease within 3 months prior to the baseline visit 4. Presence of any clinically significant uncontrolled endocrine disease known to influence serum lipids or lipoproteins 5. Newly diagnosed (within 3 months prior to screening visit diabetes mellitus or poorly controlled (HbA1c >9%) diabetes
6. Use of systemic corticosteroids, unless used as replacement therapy for pituitary/adrenal disease with a stable regimen for at least 6 weeks prior to screening visit
7. Use of estrogen or testosterone therapy unless the regimen has been stable 6 weeks prior to the screening visit and no plans to change the regimen during the study 8. Systolic blood pressure >160 mmHg or diastolic blood pressure >100 mmHg at the screening visit 9. History of cancer within the past 5 years, except for adequately treated basal cell skin cancer, squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer 10. History of New York Heart Association (NYHA) Class IV heart failure within 12 months before screening 11. Laboratory findings during the screening period (applies to patients undergoing Screening): • Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >3 x upper limit of normal (ULN)(1 repeat lab is allowed) • CPK >3 x ULN (1 repeat lab is allowed) • Positive serum beta-human chorionic gonadotropin or urine pregnancy test in WOCBP • TSH >1.5 x ULN of the central laboratory (1 repeat lab is allowed) for patients not on thyroid replacement therapy
• Positive test for hepatitis B surface antigen and/or hepatitis C antibody (associated with a positive HCV RNA polymerase chain reaction) • eGFR <30 mL/min/1.73 m2 (calculated by central lab) • Postmenopausal status will be confirmed by measurement of folliclestimulating hormone (FSH) 12. Member of the clinical site study team and/or his/her immediate family. 13. Pregnant of breastfeeding women 14. Women of child bearing potential (see protocol for more information) 15. Men who are sexually active with WOCBP and are unwilling to
consistently use condoms during the study drug treatment period and for 24 weeks after the last injection of study drug, regardless of vasectomy status. Sperm donation is prohibited during the study and for up to 24 weeks after the last injection of study drug.
16. LDL-C level <40 mg/dL at screening visit 17. Use of any active investigational drugs (except alirocumab) within 1 month or 5 half lives prior to the screening visit, whichever is longer. 18. Age <12 years at the screening visit 19. Tanner stage <2 at the screening visit Exclusion Criteria for Patients from a Previous Evinacumab Study |
Criteri di esclusione per i pazienti che non hanno mai assunto evinacumab
1. Farmaci e procedure concomitanti non stabilizzati prima della visita 2 al basale. Qualunque nuova condizione o peggioramento di una condizione attuale che a giudizio dello sperimentatore renderebbe il/la paziente non adatto/a all'arruolamento, o che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o il completamento dello stesso da parte del/la paziente. 3. IM, angina instabile che comporti ricovero ospedaliero, intervento di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo, aritmia cardiaca incontrollata, intervento sulle carotidi o posizionamento di stent, ictus, attacco ischemico transitorio, intervento di sostituzione valvolare,
di vascolarizzazione carotidea, procedura endovascolare o intervento chirurgico per vasculopatia periferica nei 3 mesi precedenti la visita al basale 4. Presenza di qualunque malattia endocrina clinicamente significativa non controllata di cui sia nota l'influenza su lipidi o lipoproteine sieriche 5. Diabete mellito o diabete scarsamente controllato (HbA1c > 9%) appena diagnosticato (nei 3 mesi precedenti la visita di screening) 6. Uso di corticosteroidi sistemici, fatta eccezione per l'uso come terapia sostitutiva nella malattia ipofisaria/surrenale con un regime stabile da almeno 6 settimane prima della visita di screening 7. Uso di una terapia a base di estrogeni o testosterone a meno che il regime non sia stabilizzato 6 settimane prima della visita di screening e che non vi siano modificazioni del regime rogrammate durante lo studio 8. Pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg alla visita di screening 9. Neoplasia nei 5 anni precedenti, fatta eccezione per il carcinoma cutaneo basocellulare, il carcinoma cutaneo spinocellulare o il carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattati 10. Insufficienza cardiaca di classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA) nei 12 mesi precedenti lo screening 11. Esiti di laboratorio nel periodo di screening (riguarda i pazienti sottoposti allo screening): • Alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 3 volte rispetto al limite superiore della norma (LSN) (è consentita 1 ripetizione del test di laboratorio) • CPK > 3 volte il LSN (è consentita 1 ripetizione del test di laboratorio)• Positività del test della gonadotropina corionica umana, beta nel siero o del test di gravidanza nelle urine nelle donne in età fertile• TSH > 1,5 volte il LSN del laboratorio centrale (è consentita 1 ripetizione del test di laboratorio) per i pazienti che non assumono terapia tiroidea sostitutiva • Positività al test per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o per l'anticorpo anti-epatite C (associato alla positività della reazione a catena della polimerasi dell'HCV RNA) • eGFR <30 ml/min/1,73 m2 (calcolato dal laboratorio centrale) 12. Membro del gruppo dello studio del centro clinico e/o familiare stretto dello stesso.13. Donne in stato di gravidanza o allattamento 14. Donne in età fertile (per ulteriori informazioni, consultare il protocollo) 15. Uomini sessualmente attivi non disponibili a utilizzare il preservativo durante il periodo di trattemento con il farmaco in studio e per 24 settimane dopo l'ultima iniezione del farmaco in studio, indipendentemente dallo stato di vasectomia. La donazione di sperma è vietata durante lo studio e per un massimo di 24 settimane dopo l'ultima iniezione del farmaco in studio.
16. Livello del LDL-C < 40 mg/dl alla visita di screening 17. Uso di qualunque farmaco sperimentale attivo (fatta eccezione per alirocumab) entro 1 mese o 5 emivite dalla visita di screening (a seconda di quale sia il limite più lungo tra i due).18. Età < 12 anni alla visita di screening 19. Stadio di Tanner < 2 alla visita di screening |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the incidence and severity of treatmentemergent adverse events (TEAEs) and other safety variables during the open-label treatment period. |
| L'endpoint principale è costituito dall'incidenza e dalla gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE, treatment-emergent adverse events) e da altre variabili della sicurezza durante il periodo di trattamento in aperto. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall safety will be assessed by monitoring/evaluation of TEAEs,physical examinations, electrocardiograms (ECG), and clinical safety laboratory tests at pre-specified time points. The potential emergence of anti-evinacumab antibodies will also be evaluated. |
| La sicurezza complessiva sarà determinata attraverso il monitoraggio/la valutazione dei TEAE, esami obiettivi, elettrocardiogrammi (ECG) e test di laboratorio per la sicurezza clinica in momenti temporali specificati a priori. Verrà valutata anche la potenziale comparsa di anticorpi anti-evinacumab. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are:
- The percent and absolute change in LDL-C over time
- The percent and absolute change in Apo B over time
- The percent and absolute change in non-HDL-C over time
- The percent and absolute change in TC over time
- The percent and absolute change in TGs over time |
Gli endpoint secondari di efficacia sono:
- La variazione assoluta e percentuale del LDL-C nel tempo
- La variazione assoluta e percentuale dell'Apo B nel tempo
- La variazione assoluta e percentuale del non LDL-C nel tempo
- La variazione assoluta e percentuale del TC nel tempo
- La variazione assoluta e percentuale dei TG nel tempo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy will be assessed by clinical laboratory evaluation of lipid levels at pre-specified time points throughout the study. |
| L'efficacia sarà determinata attraverso la valutazione dei livelli lipidici nel laboratorio clinico e in punti temporali specificati a priori durante tutto lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| South Africa |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
