| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Haemophilia A |
| Hemofilia A |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bleeding Disorder |
| Problemas de la coagulación |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - Assess the efficacy of BMN 270 defined as FVIII activity, as measured by one-stage clotting assay, during Weeks 49-52 following intravenous infusion of BMN 270 |
| - Evaluar la eficacia de BMN 270, definida como la actividad del FVIII durante las semanas 49-52, tras la infusión intravenosa de BMN 270, de acuerdo con un ensayo de coagulación de una etapa |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Assess the impact of BMN 270 on usage of exogenous FVIII replacement therapy from Week 5 to Week 52
- Assess the impact of BMN 270 on the number of bleeding episodes requiring exogenous FVIII replacement therapy from Week 5 to Week 52 |
- Evaluar el efecto de BMN 270 sobre el uso de tratamiento de reposición con FVIII exógeno, desde la semana 5 a la semana 52
- Evaluar el efecto de BMN 270 sobre el número de episodios hemorrágicos que requieran la administración de tratamiento de reposición con FVIII exógeno, desde la semana 5 a la semana 52 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males >= 18 years of age with hemophilia A and residual FVIII levels =< 1 IU/dL as evidenced by medical history, at the time of signing the informed consent.
2. Must have been on prophylactic FVIII replacement therapy for at least 12 months prior to study entry. High-quality, well-documented historical data concerning bleeding episodes and FVIII usage over the previous 12 months must be available.
3. Treated/exposed to FVIII concentrates or cryoprecipitate for a minimum of 150 exposure days (EDs).
4. Willing and able to provide written, signed informed consent after the nature of the study has been explained and prior to any study-related procedures.
5. No history of FVIII inhibitor, and results from a Bethesda assay with Nijmegen modification of less than 0.6 Bethesda Units (BU) on 2 consecutive occasions (the most recent one of which should be tested at the central laboratory) at least one week apart within the past 12 months
6. Sexually active participants must agree to use an acceptable method of effective contraception - double barrier contraception (ie, condom +
diaphragm; or condom or diaphragm + spermicidal gel or foam) or their female partner either using hormonal contraceptives or having an intrauterine device - for at least 6 months post-infusion. After 6 months, subjects may stop contraception use only if they have had 3 consecutive semen samples with no detectable viral vector DNA.
7. Willing to abstain from alcohol consumption for at least the first 52 weeks following BMN 270 infusion.
8. HIV positive patients may be enrolled, only if the patient has a CD4 count > 200/mm^3 and an undetectable viral load. |
1. Varones que en el momento de la firma del consentimiento informado tengan al menos 18 años, hemofilia A y una concentración residual de FVIII =< 1 UI/dl, de acuerdo con la información recogida en los antecedentes médicos.
2. Haber recibido tratamiento de reposición profiláctico con FVIII al menos durante los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio. Disponer de datos históricos bien documentados y de gran calidad sobre los episodios hemorrágicos y el uso de FVIII durante los 12 meses anteriores.
3. Haber recibido tratamiento/haberse expuesto a concentrados de FVIII o crioprecipitados al menos durante 150 días de exposición (DE).
4. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar y firmar el consentimiento informado por escrito, una vez que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de que se realice ninguno de los procedimientos relacionados con este.
5. No haber recibido anteriormente inhibidores del FVIII y presentar en la modificación de Nijmegen del ensayo de Bethesda un resultado inferior a 0,6 unidades de Bethesda (UB) en dos ocasiones consecutivas en los últimos 12 meses (en la más reciente de las cuales la prueba debe haberse realizado en el laboratorio central). Entre ambas determinaciones debe haber transcurrido al menos una semana.
6. Los participantes sexualmente activos deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo de doble barrera eficaz aceptable (es decir, preservativo + diafragma; o preservativo o diafragma + gel o crema espermicida) o sus parejas femeninas deben utilizar anticonceptivos hormonales o utilizar un dispositivo intrauterino), al menos durante los 6 meses posteriores a la infusión. Transcurridos 6 meses, los pacientes podrán dejar de utilizar métodos anticonceptivos solo si no se detecta ADN del vector vírico en tres muestras de semen consecutivas.
7. Esta dispuesto a no consumir alcohol al menos durante las primeras 52 semanas posteriores a la infusión de BMN 270.
8. Los pacientes con VIH pueden ser reclutados en el estudio solo si presentan una cifra de CD4 > 200/mm3 y una carga vírica indetectable. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Detectable pre-existing antibodies to the AAV5 capsid.
2. Any evidence of active infection or any immunosuppressive disorder, except for HIV infection as described in the inclusion criterion above.
3. Significant liver dysfunction with any of the following abnormal laboratory results:
- ALT (alanine transaminase) or AST >2X ULN;
- Total bilirubin >2X ULN;
- Alkaline phosphatase >2X ULN; or
- INR (international normalized ratio) >= 1.4.
Subjects whose liver laboratory assessments fall outside of these ranges may undergo repeat testing and, if eligibility criteria are met on retest, may be enrolled after confirmation by the Medical Monitor. In addition, subjects with abnormal laboratory results related to confirmed benign liver conditions (eg, Gilbert’s syndrome) are considered eligible for the study notwithstanding their abnormal laboratory results and may be enrolled after discussion with the Medical Monitor.
4. Prior liver biopsy showing significant fibrosis of 3 or 4 as rated on a scale of 0-4 on the Batts-Ludwig (Batts 1995) or METAVIR (Bedossa 1996) scoring systems, or an equivalent grade of fibrosis if an alternative scale is used.
5. Evidence of any bleeding disorder not related to hemophilia A.
6. Platelet count of < 100 x 10^9/L.
7. Creatinine >= 1.5 mg/dL.
8. Liver cirrhosis of any etiology as assessed by liver ultrasound.
9. Chronic or active hepatitis B as evidenced by positive serology testing and confirmatory HBV DNA testing. Refer to the Centers for Disease Control (CDC) table for the interpretation of serological test results in the Laboratory Manual.
10. Active Hepatitis C as evidenced by detectable HCV RNA or currently on antiviral therapy.
11. Active malignancy, except non-melanoma skin cancer.
12. History of hepatic malignancy.
13. History of arterial or venous thromboembolic events (eg, deep vein thrombosis, non-hemorrhagic stroke, pulmonary embolism, myocardial infarction, arterial embolus), with the exception of catheter-associated thrombosis for which anti-thrombotic treatment is not currently ongoing.
14. Known inherited or acquired thrombophilia, including conditions associated with increased thromboembolic risk, such as atrial fibrillation.
15. Treatment with any Investigational Product within 30 days or 5 half-lives of the investigational product prior to the screening period. For subjects who have received a prior investigational product, all ongoing adverse events (AEs) experienced while receiving that investigational product must have resolved prior to screening for this study.
16. Any condition that, in the opinion of the Investigator or Sponsor would prevent the patient from fully complying with the requirements of the study (including possible corticosteroid treatment outlined in the protocol) and/or would impact or interfere with evaluation and interpretation of subject safety or efficacy result.
17. Prior treatment with any vector or gene transfer agent.
18. Major surgery planned in the 52-week period following the infusion with BMN 270.
19. Use of systemic immunosuppressive agents, not including corticosteroids, or live vaccines within 30 days before the BMN 270 infusion.
20. Concurrent enrollment in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study that does not interfere with the requirements of the current protocol or have the potential to impact the evaluation of efficacy and safety of BMN 270 and with prior consultation with the Medical Monitor.
21. Known allergy or hypersensitivity to BMN 270 investigational product formulation.
22. Unwilling to receive blood or blood products for treatment of an adverse event and/or a bleeding episode. |
1. Anticuerpos preexistentes detectables frente a la cápside del AAV5.
2. Cualquier signo de infección activa o de un trastorno inmunodepresor, salvo los casos de infección por VIH (según se ha descrito anteriormente en el criterio de inclusión correspondiente).
3. Disfunción hepática importante, con cualquiera de las siguientes alteraciones analíticas:
- ALT (alanina transaminasa) o AST > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
- Bilirrubina total > 2 veces el LSN;
- Fosfatasa alcalina > 2 veces el LSN; o
- INR (índice internacional normalizado) >= 1,4.
Los pacientes cuyos resultados analíticos en las pruebas hepáticas estén fuera de estos intervalos podrán realizarlas de nuevo y ser reclutados si cumplen los criterios de idoneidad al repetirlas, una vez que lo confirme el monitor médico. Por otra parte, los pacientes con valores analíticos anómalos que se confirme que están relacionados con trastornos hepáticos benignos (por ejemplo, el síndrome de Gilbert) se considerarán idóneos para participar en el estudio a pesar de estas alteraciones analíticas y podrán ser reclutados tras comentar el caso con el monitor médico.
4. Biopsia de hígado en la que se observe fibrosis significativa (puntuación de 3 o 4 en la escala de 0-4 de los sistemas de puntuación de Batts Ludwig (Batts 1995) o METAVIR (Bedossa 1996), o un grado de fibrosis equivalente si se emplea otra escala.
5. Signos de cualquier trastorno hemorrágico no relacionado con la hemofilia A.
6. Recuento plaquetario < 100 x 109/l.
7. Creatinina >= 1,5 mg/dl.
8. Cirrosis hepática de cualquier origen, de acuerdo con los resultados de una ecografía hepática.
9. Hepatitis B crónica o activa (resultados positivos en las pruebas serológicas, confirmados en las pruebas de ADN del VHB). Consúltese la tabla de los Centers for Disease Control (CDC) para interpretar los resultados de las pruebas serológicas en el manual del laboratorio.
10. Hepatitis C activa (presencia detectable de ARN del VHC o recibir en la actualidad tratamiento antivírico).
11. Presencia de neoplasia maligna activa, salvo los casos de cáncer de piel no melanomatoso).
12. Antecedentes de neoplasias malignas hepáticas.
13. Antecedentes de episodios tromboembólicos arteriales o venosos (por ejemplo, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular no hemorrágico, embolia pulmonar, infarto de miocardio, embolia arterial), salvo los casos de trombosis asociada con el uso de un catéter, para los que en la actualidad no se esté recibiendo tratamiento antitrombótico.
14. Trombofilia heredada o adquirida, incluidos los trastornos asociados con mayor riesgo tromboembólico, como fibrilación auricular.
15. Haber recibido tratamiento con cualquier producto en investigación, en el transcurso de los 30 días (o 5 semividas del producto en investigación) anteriores al período de selección. En relación con los pacientes que hayan recibido anteriormente un producto en investigación, todos los acontecimientos adversos (AA) que hayan experimentado durante la administración de este deben haberse resuelto antes del período de selección de este estudio.
16. Cualquier enfermedad que, de acuerdo con el criterio del investigador o del promotor, impediría que el paciente cumpliera todos los requisitos del estudio (incluido el posible tratamiento con corticoesteroides que se describe en el protocolo) o afectaría o interferiría en la evaluación e interpretación de los resultados de eficacia o seguridad del paciente.
17. Tratamiento previo con cualquier vector o agente de transferencia génica.
18. Tener previsto someterse a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de las 52 semanas posteriores a la infusión de BMN 270.
19. Uso de fármacos inmunodepresores sistémicos (salvo corticoesteroides) o vacunas elaboradas con microbios vivos en el transcurso de los 30 días anteriores a la infusión de BMN 270.
20. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), que no interfiera en los requisitos del presente protocolo ni afecte la evaluación de la eficacia o la seguridad de BMN 270, y siempre que se consulte con el monitor médico.
21. Alergia o hipersensibilidad a la formulación del producto en investigación BMN 270.
22. No estar dispuesto a recibir sangre ni hemoderivados para tratar un acontecimiento adverso o un episodio hemorrágico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change of the hFVIII activity, as measured by one-stage clotting assay, during Weeks 49-52 post-BMN 270 infusion from baseline. Each subject's hFVIII activity during Weeks 49-52 is defined as the median of the values obtained during this 4-week window. Values for hFVIII activity will be excluded if obtained within 72 hours since the last infusion of exogenous FVIII protein concentrates . |
| Variación en la actividad del hFVIII durante las semanas 49-52 posteriores a la infusión de BMN 270, en comparación con el período basal y de acuerdo con un ensayo de coagulación de una etapa. La actividad del hFVIII de cada paciente durante las semanas 49-52 se define como la mediana de los valores obtenidos durante este período de 4 semanas. Se excluirán los valores de actividad del hFVIII que se hayan obtenido en el transcurso de las 72 horas posteriores a la última infusión de concentrados de proteína FVIII exógena. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During Weeks 49-52 post-BMN 270 infusion |
| Durante las semanas 49-52 posteriores a la infusión de BMN 270 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change in the annualized utilization (IU/kg) of exogenous FVIII replacement therapy during Week 5 to Week 52 post-BMN 270 infusion from the baseline utilization of exogenous FVIII replacement therapy calculated using subjects’ historical medical records during the year prior to enrollment.
- Change in the annualized number of bleeding episodes requiring exogenous FVIII replacement treatment (annualized bleeding rate, ABR) during Week 5 to Week 52 of the study post-BMN 270 infusion from the baseline ABR calculated using subjects’ historical medical records during the year prior to enrollment. |
- Variación en la utilización anualizada (UI/kg) de tratamiento de reposición con FVIII exógeno durante el período comprendido entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la utilización de referencia del tratamiento de reposición con FVIII exógeno, que se calculará a partir de los datos recogidos en la historia clínica del paciente durante el año anterior al reclutamiento.
- Variación en el número anualizado de episodios hemorrágicos que requieran la administración de tratamiento de reposición con FVIII exógeno (tasa anualizada de sangrados [TAS]) durante el período comprendido entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la tasa anualizada de sangrados de referencia del paciente, que se calculará a partir de los datos recogidos en la historia clínica del paciente durante el año anterior al reclutamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Utilization (IU/kg) of exogenous FVIII replacement therapy will be evaluated during Week 5 to Week 52 post-BMN 270 infusion from the baseline utilization of exogenous FVIII replacement therapy calculated using subjects’ historical medical records during the year prior to enrollment
- The number of bleeding episodes requiring exogenous FVIII replacement treatment will be evaluated during Week 5 to Week 52 post-BMN 270 infusion from the baseline ABR calculated using subjects’ historical medical records during the year prior to enrollment. |
- La utilización (UI/kg) de tratamiento de reposición con FVIII exógeno se evaluará entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la utilización de referencia del tratamiento de reposición con FVIII exógeno, que se calculará a partir de los datos recogidos en la historia clínica del paciente durante el año anterior al reclutamiento.
- El número anualizado de episodios hemorrágicos que requieran la administración de tratamiento de reposición con FVIII exógeno se evaluará entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la tasa anualizada de sangrados de referencia del paciente, que se calculará a partir de los datos recogidos en la historia clínica del paciente durante el año anterior al reclutamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| El número de episodios hemorrágicos y administración de tratamiento con FVIII anualizados del sujeto |
| subjects' historical annualized bleeding rate and annualized FVIII utilization |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| South Africa |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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