| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Wild-type RAS metastatic colorectal cancer (mCRC) |
| Cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con RAS no mutado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Wild-type RAS metastatic colorectal cancer (mCRC) |
| Cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con RAS no mutado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate progression-free survival (PFS) in second- line treatment with panitumumab + FOLFIRI in wild type RAS mCRC patients who had mutant RAS at initiation of the first-line (standard FOLFOX + bevacizumab treatment) |
| Calcular la supervivencia libre de progresión (SLP) con el tratamiento de segunda línea con panitumumab + FOLFIRI en los sujetos con CCRm con RAS no mutado que presentaban mutación en RAS al inicio del tratamiento de primera línea (tratamiento estándar FOLFOX + bevacizumab). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate the conversion rate from wild tpe to mutant RAS status at disease progression after second-line treatment
To estimate the overall response rate (ORR)
To evaluate the disease control rate (DCR)
To estimate the proportion of subjects with early tumour shrinkage (ETS)
To evaluate the depth of response (DpR)
To assess the duration of response (DoR)
To assess the time to response (TTR)
To estimate time to treatment failure (TTF)
To estimate overall survival (OS)
To assess the safety and tolerability
Biomarkers analysis by liquid bipsies |
Estimar la tasa de conversión de RAS no mutado a mutado en el momento de la progresión de la enfermedad tras el tratamiento de segunda línea
Estimar la tasa de respuesta global (TRG)
Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE)
Estimar el porcentaje de sujetos con reducción tumoral temprana (ETS)
Evaluar la profundidad de la respuesta (PdR)
Evaluar la duración de la respuesta (DR)
Evaluar el tiempo hasta la respuesta (TTR)
Estimar el tiempo hasta el fracaso terapéutico (TFT)
Estimar la supervivencia global (SG)
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad
Análisis de biomarcadores mediante biopsias líquidas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Man or woman at least 18 years old
2)Capable of understand, sign and date an informed consent approved by an (Independent Ethics Committee) IEC
3)Histologically confirmed adenocarcinoma of the colon or rectum in subjects with unresectable metastatic (M1) disease
4)At least one unidimensionally measurable lesion of at least 10 mm per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) criteria (version 1.1)
5)Patients who received only one prior chemotherapy regimen for mCRC consisting of first-line FOLFOX+ bevacizumab
6)Radiographically confirmed disease progression after first-line FOLFOX + bevacizumab chemotherapy
7)Patients who had mutated RAS status confirmed as per standard of care according to international guidelines prior to first-line initiation
8)Patients candidate to second-line treatment and with wild-type RAS status in liquid biopsy confirmed prior to second-line initiation
9)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2
10)Adequate bone marrow function: neutrophils ≥1.5 x109/ L; platelets ≥100 x109/L; haemoglobin ≥9 g/dL
11)Hepatic, renal and metabolic function as follows:
- Total bilirubin count ≤1.5 x upper limit of normal (ULN), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <5 x ULN
- Renal function, calculated as creatinine clearance or 24-hour creatinine clearance ≥ 50 mL/min
- Magnesium > lower limit of normal (LLN) |
1) Hombres o mujeres de al menos 18 años
2) Capacidad para comprender, firmar y fechar un consentimiento informado aprobado por un CEIm (Comité Ético de Investigación con medicamentos)
3) Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente en sujetos con enfermedad metastásica (M1) irresecable
4) Al menos una lesión medible unidimensionalmente de al menos 10 mm según criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) (versión 1.1)
5) Pacientes que hayan recibido solo una pauta de quimioterapia previa contra el CCRm consistente en quimioterapia de primera línea FOLFOX + bevacizumab
6) Progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente después de la quimioterapia de primera línea FOLFOX + bevacizumab
7) Pacientes con un estado de RAS mutado confirmado por los métodos estándar según las directrices internacionales antes del inicio del tratamiento de primera línea
8) Pacientes candidatos al tratamiento de segunda línea y con estado de RAS no mutado en la biopsia líquida confirmado antes del inicio del tratamiento de segunda línea
9) Estado funcional según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 2
10) Función medular aceptable: neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl
11) Función hepática, renal y metabólica como sigue:
- Valor de bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) < 5 × LSN
- Función renal, calculada como aclaramiento de creatinina o aclaramiento de creatinina de 24 horas ≥ 50 ml/min
- Magnesio > límite inferior de la normalidad (LIN) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)History of prior or concurrent central nervous system (CNS) metastases
2)History of another primary cancer, except: curatively treated in situ cervical cancer, or curatively resected non-melanoma skin cancer, or other primary solid tumour curatively treated with no known active disease present and no treatment administered for ≥ 5 years before the inclusion in the study
3)Unresolved toxicities of a previous systemic treatment that, in the opinion of the investigator, cause the subject unfit for inclusion
4)Prior anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody therapy (eg, cetuximab) or prior irinotecan therapy
5)Significant cardiovascular disease including unstable angina or myocardial infarction within 12 months before initiating study treatment or a history of ventricular arrhythmia
6)History of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis or evidence of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis on baseline chest computerized tomography (CT)
7)Treatment for systemic infection within 14 days before the start of study treatment
8)Acute or subacute intestinal occlusion and/or active inflammatory bowel disease or other bowel disease that causes chronic diarrhoea (defined as grade ≥ 2 diarrhoea according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03)
9)Evidence of previous acute hypersensitivity reaction, of any grade, to any component of the treatment
10)History of Gilbert disease or known dihydropyrimidine deficiency syndrome
11)History of any disease that may increase the risks associated with study participation or may interfere with the interpretation of study results.
12)Known positive test for human immunodeficiency virus infection, hepatitis C virus, chronic active hepatitis B infection
13)Any disorder that compromises the subject’s ability to provide written informed consent and/or comply with study procedures
14)Any investigational agent within 30 days prior to inclusion
15)Pregnant or breastfeeding woman
16)Major surgery (excluding diagnostic biopsy or placement of a central venous catheter) and/or radiotherapy within 28 days prior to inclusion in the study.
17)Male or female of childbearing age who do not agree with taking adequate contraceptive precautions, i.e. use contraception double barrier (e.g diaphragm plus condoms) or abstinence during the course of the study and for 6 months after the last administration of study drug for women and 1 month for men
18)The subject is unwilling or unable to meet the requirements of the study
19)Psychological, geographical, familial or sociological conditions that potentially prevent compliance with the study protocol and follow-up schedule. These conditions should be discussed with the subject before inclusion in the trial |
1) Antecedentes de metástasis previas o concomitantes del sistema nervioso central (SNC)
2) Antecedentes de otro cáncer primario, excepto: cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de piel no melanomatoso resecado con fines curativos, o cualquier otro tumor sólido primario tratado con fines curativos, sin enfermedad activa conocida ni administración de tratamiento durante ≥ 5 años antes de la inclusión en el estudio.
3) Toxicidades no resueltas de un tratamiento sistémico previo que, en opinión del investigador, impiden que el sujeto sea apto para su inclusión.
4) Tratamiento previo con anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (p. ej., cetuximab) o tratamiento previo con irinotecán
5) Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio o antecedentes de arritmia ventricular
6) Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, o signos de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar en la tomografía computarizada (TC) de tórax inicial
7) Tratamiento contra una infección sistémica en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
8) Oclusión intestinal aguda o subaguda, enfermedad inflamatoria intestinal activa u otra enfermedad intestinal que cause diarrea crónica (definida como diarrea de grado ≥ 2 según los Criterios Terminológicos Comunes para la clasificación de los Acontecimientos Adversos (CTCAE) v 4.03)
9) Indicios de reacción de hipersensibilidad aguda previa, de cualquier grado, a cualquiera de los componentes del tratamiento.
10) Antecedentes de enfermedad de Gilbert o síndrome de deficiencia de dihidropirimidina conocido
11) Antecedentes de cualquier enfermedad que pueda aumentar los riesgos asociados a la participación en el estudio o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio
12) Resultado positivo en la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C o infección crónica activa por el virus de la hepatitis B
13) Cualquier trastorno que afecte a la capacidad del sujeto para proporcionar el consentimiento informado por escrito o para cumplir con los procedimientos del estudio
14) Cualquier fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la inclusión
15) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
16) Cirugía mayor (excepto biopsia diagnóstica o colocación de un catéter venoso central) o radioterapia en los 28 días anteriores a la inclusión en el estudio.
17) Varón o mujer en edad fértil que no acepte usar métodos anticonceptivos adecuados, es decir, métodos de doble barrera (p. ej., diafragma más preservativo) o practicar abstinencia durante el estudio y los 6 meses siguientes a la última administración de la medicación del estudio para las mujeres y 1 mes en el caso de los varones
18) El sujeto no quiere o no puede cumplir los requisitos del estudio.
19) Afecciones psicológicas y circunstancias geográficas, familiares o sociológicas que podrían impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento. Estas circunstancias se comentarán con el sujeto antes de su inclusión en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS defined as the time from second-line initiation to progression or death. |
| SLP, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento de segunda línea hasta la progresión de la enfermedad o la muerte |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Study |
| Fin de Estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Conversion rate of RAS status at disease progression (or end of second-line treatment for other reasons) from the status at second-line initiation.
•Proportion of subjects with an objective response (complete or partial response) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1 criteria
•Proportion of subjects with disease control (complete response, partial response or stable disease)
•ETS with two cut-off set at 20% and 30% (RECIST 1.1) at the first tumour evaluation (week 8)
•DpR measured as the maximum decrease in target measurement (RECIST1.1) all over the course of evaluation
•DoR defined as time from first confirmed objective response to radiologic disease progression per RECIST 1.1 criteria or death. For participants who responded and have not progressed or died, duration of response will be censored at their last evaluable disease assessment date.
•TTR defined as the time from second-line treatment initiation to the date of first confirmed objective response per RECIST 1.1 criteria.
•TTF defined as the time from second-line treatment initiation until progression, death or discontinuation due to toxicity
•OS defined as the time from the date of second-line treatment initiation to the date of death, with participants alive or lost to follow-up at the analysis data cut-off date censored at their last contact date
•Safety assessment will consist of monitoring adverse events (AEs), including serious adverse events (SAEs) and laboratory safety parameters. AEs will be graded according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 |
• Tasa de conversión del estado de RAS en el momento de la progresión de la enfermedad (o al final del tratamiento de segunda línea por otros motivos) respecto al estado al inicio del tratamiento de segunda línea.
• Porcentaje de sujetos con respuesta objetiva (respuesta completa o parcial) según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Porcentaje de sujetos con control de la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable)
• ETS con dos valores de corte del 20% y 30 % (RECIST 1.1) en la primera evaluación tumoral (semana 8)
• PdR medida como la reducción máxima en la medición de la lesión diana (RECIST1.1) a lo largo de toda la evaluación
• La DR se define como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta objetiva confirmada hasta la progresión radiológica de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 o la muerte. En el caso de los participantes que presenten respuesta y que no muestren progresión ni fallezcan, la duración de la respuesta se censurará en la fecha de su última evaluación de la enfermedad evaluable.
• El TTR se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento de segunda línea hasta la fecha de la primera respuesta objetiva confirmada según los criterios RECIST 1.1.
• El TFT se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento de segunda línea hasta la progresión, la muerte o la suspensión definitiva del tratamiento por toxicidad
• La SG se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de inicio del tratamiento de segunda línea hasta la fecha de la muerte; los participantes vivos o que sean pérdidas durante el seguimiento en la fecha de corte se censurarán en la fecha del último contacto.
• La evaluación de la seguridad consistirá en la monitorización de los acontecimientos adversos (AA), incluidos los acontecimientos adversos graves (AAG) y los parámetros analíticos de seguridad. Los AA se clasificarán según los criterios terminológicos comunes para la clasificación de los acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute, versión 4.03. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Study |
| Fin de Estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Subjects will receive panitumumab plus FOLFIRI until disease progression, unacceptable toxicity, investigator decision or the subject's withdrawal of consent. The study will end when the last subject included in the study have completed the long-term follow-up period. |
| Los sujetos recibirán panitumumab más FOLFIRI hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de toxicidad inaceptable, la decisión del investigador de suspender el tratamiento o la retirada del consentimiento por el sujeto. El estudio finalizará cuando el último sujeto incluido en el estudio haya completado el periodo de seguimiento a largo plazo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
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