| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma and Minimal Residual Disease |
| Szpiczak mnogi i minimalna choroba resztkowa |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of plasma cells, a type of white blood cell normally responsible
for producing antibodies. Minimal Residual Disease is a stage of disease with small amount of cancer cells in the body. |
Nowotwór, który powstaje z komórek plazmatycznych (produkujących
przeciwciała). Minimalna choroba resztkowa jest stadium choroby, w którym w organizmie pozostaje niewielka ilość komórek nowotworowych |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare EFS between daratumumab arm and observation arm after randomization of patients with biochemical relapse of MM and patients with reappearance of MRD in MM. |
Porównanie przeżycia (EFS) pomiędzy ramieniem eksperymentalnym, a ramieniem kontrolnym po randomizacji pacjentów z biochemicznym nawrotem szpiczaka mnogiego oraz z ponownym pozytywnym wynikiem MRD w szpiczaku mnogim.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To assess the efficacy of daratumumab treatment in MM patients who experienced a biochemical relapse and patients who experienced MRD reappearance
2.To assess the time to MRD neg. achievement
3.To determine the rate of MRD neg. disease at completion of treatment with daratumumab (at 19 months)
4.To evaluate the safety and tolerability of daratumumab in MM patients who experienced a biochemical relapse and patients who experienced MRD reappearance
5.To evaluate and compare changes in quality of life of subjects in the daratumumab therapy cohort with those in the observation cohort.
6. To evaluate and compare quality of life od subjects treated daratumumab IV vs. daratumumab sc
7.To compare overall survival between arms
8. To determine the rate of MRD neg. disease at completion of treatment with daratumumab
9.To assess the time to MRD neg. achievement on treatment with daratumumab
10.To assess the time from MRD reappearance to clinical progression or SPR in observation arm
|
1.Ocena skuteczn. leczenia daratumumabem u pacj.
z nawrotem biochem. oraz u pacjentów z ponownym pojawieniem się MRD
2. Określenie czasu utrzymywania się negMRD
3. Określenie odsetka pacj. z negMRD w momencie zakończenia przyjmowania leku badanego (po 19 miesiącach)
4. Ocena bezpieczeństwa i tolerancji daratumum. u pacj.
z nawrotem biochem. i pacjentów z ponownym pojawieniem się MRD
5. Ocena i porównanie zmian w jakości życia pacjentów leczonych, a pacjentami w ramieniu obserwacyjnym
6. Ocena i porównanie zmian w jakości życia pacjentów leczonych daratumum. podawanym dożylnie a podawanym podskórnie
6. Porównanie współczynnika przeżywalności pomiędzy ramionami
7. Określenie odsetka pacjentów z negMRD w momencie zakończenia przyjmowania daratumum.
8. Ocena czasu osiągnięcia negatywnej odpowiedzi na leczenie daratumum. u pacjentów z MRD
9. Ocena czasu od momentu ponownego pojawienia MRD do klinicznej progresji lub znaczącego nawrotu ilości paraprotein
(ramię obserwacyjne) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A randomized, phase II study to evaluate the efficacy of daratumumab as a single agent in patients with asymptomatic biochemical relapse of MM - PREDATOR BR (version 2.0., 09 May 2019)
A randomized, phase II study to evaluate the efficacy of daratumumab as a single agent in patients with reappearance of MRD in MM - PREDATOR MRD (version 2.0., 09 May 2019) |
Randomizowane badanie interwencyjne fazy 2 oceniające skuteczność daratumumabu jako pojedynczego czynnika
u pacjentów z bezobjawowym nawrotem biochemicznym szpiczaka mnogiego – PREDATOR-BR (wersja 2.0 z dnia 09.05.2019)
Randomizowane badanie interwencyjne fazy 2 oceniające skuteczność daratumumabu jako pojedynczego czynnika
u pacjentów z nawrotem minimalnej choroby resztkowej (MRD) – PREDATOR-MRD (wersja 2.0 z dnia 09.05.2019)
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with diagnosed symptomatic MM who have completed one or two prior lines of therapy; single or tandem autologous stem cell transplant is not considered a separate line of therapy and is not mandatory;
a) and have achieved at least PR to last line of therapy, and who experience asymptomatic biochemical progression not meeting criteria for SPR (substudy PREDATOR-BR)
b) and have achieved CR with negative MRD to the last line of therapy and
i) remain in CR MRD negative based on MRD flow cytometry
assessment at screening (repeating MRD evaluation is not
needed if CR MRD negative status in bone marrow sample using
flow cytometry with sensitivity of at least 10-5 was confirmed not
earlier than 3 months before inclusion to the study)
or
ii) have CR with positive flow cytometry MRD status based on
MRD flow cytometry assessment at screening. Those patients
will be randomized directly after screening without entering
MRD observation phase. (PREDATOR-MRD substudy)
2. Males and females ≥18 years of age.
3. Life expectancy of more than 3 months.
4. ECOG performance status of 0-2.
5. Adequate hepatic function, with bilirubin ≤1.5 x ULN and aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN.
6. ANC ≥1.0 x 109/L, hemoglobin ≥8 g/dL, platelet count ≥75 x 109/L.
7. Calculated creatinine clearance (by Cockroft-Gault) ≥50 mL/min (this equation is as follows: Creatinine clearance in ml/min: (140 – age) x body weight (kg) / 72 x plasma creatinine (mg/dL); multiplied by 0.85 for women) or serum creatinine below 2 g/dL.
8. Negative pregnancy test (serum βHCG) for women of childbearing potential (including pre-menopausal women who have had a tubal ligation) and for all women not meeting the definition of postmenopausal (≥ 24 months of amenorrhea), and who have not undergone surgical sterilization with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy. For all other women, documentation must be present in medical history confirming that the patient is not of childbearing potential.
9. FCBP must agree to use 2 reliable forms of contraception simultaneously or to practice complete abstinence from heterosexual intercourse during the study.
10. Male subjects must agree to use a latex condom during sexual contact with females of childbearing potential while participating in the study and for at least 28 days following discontinuation from the study even if he has undergone a successful vasectomy.
11. Voluntary written informed consent.
|
1. Pacjenci z rozpoznanymi objawami szpiczaka mnogiego, którzy ukończyli jedną lub dwie wcześniejsze linie terapii; pojedynczy lub podwójny autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie jest uważany za oddzielną linię terapii i nie jest obowiązkowy;
a. oraz pacjenci u których uzyskano przynajmniej remisję częściową (PR) po ostatniej linii terapii, a którzy doświadczają bezobjawowej progresji biochemicznej niespełniającej kryteriów dla SPR. (podbadanie PREDATOR-BR)
b. oraz uzyskano CR z negatywizacją MRD do ostatniej linii terapii oraz:
i) pacjenci pozostają w trakcie skriiningu w CR z MRD negatywnym na podstawie oceny MRD za pomocą cytomertii przepływowej (ponowna ocena nie jest konieczna, jeśli negatywny status CR MRD póbki szpiku kostnego ocenionej za pomocą cytometrii przepływowej o czułości co najmniej 10-5 został potwierdzony nie wcześniej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania)
lub
ii) wykazują w trakcie skriningu CR z pozytywnym statusem MRD na podstawie oceny MRD za pomocą cytometrii przepływowej. Wskazani pacjenci randomizowani są bezpośrednio po skriningu bez wchodzenia w fazę obserwacji MRD. (podbadanie PREDATOR-MRD).
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
3. Oczekiwana długość przeżycia powyżej 3 miesięcy.
4. Stan czynnościowy według skali ECOG wynosi 0-2.
5. Odpowiednia czynność wątroby z bilirubiną ≤1,5 x ULN i aminotransferazą asparaginianową (AST) i aminotransferazą alaninową (ALT) ≤ 3 x ULN.
6. ANC ≥1,0 x 109/ L, hemoglobina ≥ 8 g / dL, liczba płytek ≥ 75 x 109/ L.
7. Obliczony klirens kreatyniny (przy użyciu Cockroft-Gault) ≥ 50 ml / min (według równania: klirens kreatyniny w ml / min: (140 - wiek) x masa ciała (kg) / 72 x stężenie kreatyniny w osoczu (mg / dL); pomnożone przez 0,85 dla kobiet) lub stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 2 g / dL.
8. Negatywny test ciążowy (surowica βHCG) u kobiet w wieku rozrodczym (w tym
u kobiet przed menopauzą po zabiegu salpingektomii) oraz u wszystkich kobiet niespełniających definicji postmenopauzalnej (ostatnia miesiączka ≥ 24 miesięcy)
i które nie przeszły sterylizacji chirurgicznej z wycięciem macicy i/lub obustronnym usunięciu jajników. W przypadku wszystkich innych kobiet w dokumentacji medycznej musi być dostępna informacja potwierdzająca, że pacjentka nie jest w wieku rozrodczym.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na jednoczesne stosowanie dwóch wiarygodnych form antykoncepcji lub stosować całkowitą abstynencję seksualną
w trakcie trwania badania.
10. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy lateksowej podczas kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu
i przez co najmniej 28 dni po zakończeniu badania, nawet po udanym zabiegu wazektomii .
11. Dobrowolnie podpisano zgodę na udział w badaniu.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Potential subjects with evidence of progressive disease (CRAB symptoms) as per IMWG criteria.
2. Patient with SPR - significant paraprotein relapse defined as doubling of the M-component in two consecutive measurements separated by < 2 months; or an increase in the absolute levels of serum M protein by 1g/dl, or urine M protein by 500mg /24h, in two consecutive measurements separated by < 2 months, or involved serum FLC level by 20mg/dl (plus an abnormal FLC ratio) in two consecutive measurements separated by < 2 months.
3. Subject has received daratumumab or other anti-CD38 therapies previously.
4. Patients not able to tolerate daratumumab or required concomitant medication and procedures.
5. Known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal. Note that FEV1 testing is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 <50% of predicted normal.
6. Known moderate or severe persistent asthma, or a history of asthma within the last 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification. (Note that subjects who currently have controlled intermittent asthma or controlled mild persistent asthma are allowed to participate in the study).
7. POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes).
8. Plasma cell leukemia.
9. Waldenström’s macroglobulinemia.
10. CNS involvement.
11. Pregnant or lactating females.
12. Radiotherapy within 14 days before randomization. Seven days may be considered if to single area.
13. Major surgery within 3 weeks prior to first dose. Kyfoplasty is not considered as a major surgery.
14. Myocardial infarction within 3 months prior to enrollment, NYHA Class III or IV heart failure, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities.
15. Rate-corrected QT interval of electrocardiograph (QTc) > 470 msec on a 12-lead ECG during screening.
16. Patient who in investigator’s opinion is unable to comply with the protocol requirements.
17. Uncontrolled hypertension or diabetes.
18. Acute infection requiring systemic antibiotics, antivirals, or antifungals within two weeks prior to enter the study.
19. Active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV). Patients who are seropositive because of hepatitis B virus vaccine are eligible.
20. Non-hematologic malignancy or non-myeloma hematologic malignancy within the past 3 years except a) adequately treated basal cell, squamous cell skin cancer, thyroid cancer, carcinoma in situ of the cervix, or prostate cancer < Gleason Grade 6 with stable prostate specific antigen levels or cancer considered cured by surgical resection alone.
21. Any clinically significant medical disease or condition that, in the Investigator’s opinion, may interfere with protocol adherence or a subject’s ability to give informed consent. |
1. Pacjenci z potencjalnymi objawami progresji choroby (objawy CRAB) zgodnie z kryteriami IMWG.
2. Pacjent z SPR - znaczący nawrót paraproteiny zdefiniowany jako podwojenie składowej M w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie <2 miesiące; lub zwiększenie całkowitego poziomu białka M w surowicy o 1 g/dl lub białka M w moczu o 500 mg / 24 h, lub występujące FLC w surowicy o 20 mg / dl (plus nieprawidłowy współczynnik FLC) w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie <2 miesiące.
3. Pacjenci po wcześniejszej terapii daratumumabem lub innym przeciwciałem CD38.
4. Pacjenci nie tolerujący daratumumabu lub wymaganych protokołem leków towarzyszących i procedur.
5. Rozpoznana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) <50% przewidywanej normy. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane u osób, u których podejrzewa się POChP, należy wykluczyć pacjentów, u których FEV1 < 50% wartości prawidłowej.
6. Rozpoznana umiarkowana lub ciężka przewlekła astma oskrzelowa lub zdiagnozowana astma w ciągu ostatnich 2 lat lub aktualnie występująca niekontrolowana astma jakiejkolwiek klasyfikacji. (Należy pamiętać, że pacjenci,
u których obecnie występuje kontrolowana astma sporadyczna lub łagodna astma przewlekła, mogą zostać włączeni do badania).
7. Zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne).
8. Białaczka plazmocytowa.
9. Makroglobulinemia Waldenströma.
10. Zaangażowany Centralny System Nerwowy.
11. Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji.
12. Radioterapia w ciągu 14 dni przed randomizacją. 7 dni można rozważyć, jeśli radioterapia obejmowała pojedynczy obszar.
13. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką. Kyfoplastyka nie jest traktowana jako poważna operacja.
14. Zawał mięśnia sercowego w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA, niekontrolowana dławica piersiowa, ciężka niekontrolowana arytmia komorowa lub elektrokardiograficzne objawy ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości w układzie przewodzenia czynnego.
15. Skorygowany odstęp QT elektrokardiografu (QTc)> 470 msec na 12-odprowadzeniowym EKG podczas przesiewu.
16. Pacjent, który w opinii badacza nie będzie w stanie stosować się do wymogów protokołu.
17. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub cukrzyca.
18. Ostra infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub leków przeciwgrzybiczych w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem badania.
19. Aktywna infekcja wirusowa z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B mogą zostać zakwalifikowani do badania.
20. Nowotwór nie-hematologiczny lub nie-szpiczakowy nowotwór hematologiczny
w ciągu ostatnich 3 lat z wyłączeniem: odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka tarczycy, raka in situ szyjki macicy lub raka gruczołu krokowego < stopień 6 w skali Gleason ze stabilnymi poziomami antygenu specyficznego dla prostaty lub rak uznany za wyleczony jedynie przez operację chirurgiczną.
21. Każda klinicznie istotna choroba lub stan chorobowy, który zdaniem badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność osoby do wyrażenia świadomej zgody. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To compare (EFS) between daratumumab arm and observation arm after randomization of patients with biochemical relapse of MM.
To compare (EFS) between daratumumab arm and observation arm after randomization of patients with reappearance of MRD in MM. |
Porównanie przeżycia (EFS) pomiędzy ramieniem eksperymentalnym a ramieniem kontrolnym po randomizacji pacjentów z biochemicznym nawrotem szpiczaka mnogiego.
Porównanie przeżycia (EFS) pomiędzy ramieniem eksperymentalnym a ramieniem kontrolnym po randomizacji pacjentów z pozytywnym wynikiem MRD w szpiczaku mnogim.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
EFS defined as the time from randomization date to the date of development of clinical relapse defined as development of CRAB symptom (s), SPR or death from any cause.
Clinical relapse is defined as requiring one or more of the following direct indicators of increasing disease and/or end-organ dysfunction (CRAB features) that are considered related to the underlying plasma cell proliferative disorder. |
EFS zdefiniowany jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia nawrotu klinicznego zdefiniowany jako rozwój symptomów CRAB, SPR lub zgonu
z jakiejkolwiek przyczyny.
Nawrót kliniczny definiuje się jako wymagający jednego lub więcej z następujących bezpośrednich wskaźników zwiększania dysfunkcji choroby i / lub narządu (cechy CRAB), które uważa się za związane z zaburzeniem proliferacyjnym komórek plazmatycznych. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
SPR, CRAB or death.
Overall response rate (ORR) as determined by Investigator evaluation, defined as the percentage of subjects achieving an objective response (i.e., partial response or better), using the IMWG Consensus Panel 1 response criteria.
|
SPR, CRAB lub śmierć.
Ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR) określony przez ocenę Badacza, zdefiniowany jako odsetek osobników osiągających obiektywną odpowiedź (tj. odpowiedź częściową lub lepsza), z zastosowaniem kryteriów odpowiedzi dla panelu 1 porozumienia IMWG.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The response will be assessed every four weeks on treatment.
- Incidence and severity of AE.
- Incidence and severity of SAE.
- Incidence and severity of infusion reactions.
- Incidences of Grade 3 and 4 infections and myelosuppression (anemia, neutropenia, thrombocytopenia).
- Changes from baseline in QOL measures assessed using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30).
- Change of ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status.
- International Staging System ISS (β2 – microglobulin, Serum albumin)
- Cytogenetics by fluorescent in situ hybridization (FISH): del(17p13), t(4;14), t(14;16) |
Odpowiedź będzie oceniana co 4 tygodnie podczas leczenia.
- Występowanie i ciężkość AE.
- Występowanie i ciężkość SAE.
- Częstość występowania i nasilenie reakcji związanych z infuzją.
- Częstość występowania zakażeń stopnia 3. i 4. oraz zahamowania czynności szpiku (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia).
- Zmiany w stosunku do stanu wyjściowego w przypadku środków QOL oszacowanych przy użyciu kwestionariusza (EORTC QLQ-C30).
- Zmiana statusu sprawności według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
- Międzynarodowy system stopniowania ISS (β2 - mikroglobulina, albumina surowicy)
- Cytogenetyka za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH): del (17p13), t (4; 14), t (14; 16). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS - last visit last subject |
| LVLS - ostatnia wizyta ostatniego pacjenta w badaniu |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
