| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids |
| sanguinamento mestruale abbondante associato a fibromi dell'utero |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| heavy menstrual bleeding associated with fibroids in the uterus |
| sanguinamento mestruale abbondante associato a fibromi dell'utero |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027331 |
| E.1.2 | Term | Menstrual flow altered |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004872 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046783 |
| E.1.2 | Term | Uterine fibroid |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate long-term efficacy of relugolix 40 mg once daily co-administered with low-dose estradiol and norethindrone acetate for up to 52 weeks, among patients who previously completed a 24-week treatment period in one of the parent studies (MVT-601-3001 or MVT-601-3002), on heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids. |
| • Valutazione dell'efficacia a lungo termine di relugolix 40 mg una volta al giorno co-somministrato con estradiolo a basse dosi e noretisterone acetato per un massimo di 52 settimane, tra pazienti che hanno precedentemente completato un periodo di trattamento di 24 settimane in uno degli studi originari (MVT-601-3001 o MVT 601-3002), con menorragia associata a fibromi dell'utero |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate long-term efficacy of relugolix 40 mg once daily co-administered with low-dose estradiol and norethindrone acetate for up to 52 weeks, among patients who previously completed a 24-week treatment period in one of the parent studies (MVT-601-3001 or MVT-601-3002), on the following:
o Achievement/maintenance of amenorrhea;
o Hemoglobin;
o Changes in symptom severity and quality of life related to uterine fibroids as measured by the Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life (UFS-QoL);
o Impact of heavy menstrual bleeding on social, leisure, and physical activities as measured by the Menorrhagia Impact Questionnaire (MIQ);
o Uterine volume;
o Uterine fibroid volume. |
• Valutazione dell'efficacia a lungo termine di relugolix 40 mg una volta al giorno co-somministrato con estradiolo a basse dosi e noretisterone acetato per un massimo di 52 settimane, tra pazienti che hanno precedentemente completato un periodo di trattamento di 24 settimane in uno degli studi originari (MVT-601-3001 o MVT 601-3002), in merito a quanto segue:
o Raggiungimento/Mantenimento dell'amenorrea;
o Emoglobina;
o Variazioni nella gravità dei sintomi e nella qualità della vita correlate ai fibromi dell'utero, misurate secondo la scala UFS-QoL (Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life);
o Impatto della sanguinamento mestruale abbondante su attività sociali, attività fisiche e attività correlate al tempo libero, misurato secondo il questionario MIQ (Menorrhagia Impact Questionnaire, questionario sull'impatto della menorragia);
o Volume dell'utero;
o Volume del fibroma dell'utero. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Completed 24 weeks of study drug treatment and study participation in either MVT-601-3001 orMVT-601-3002;
2.Has voluntarily signed and dated the informed consent form prior to initiation of any screening or study-specific procedures for MVT-601-3003;
3.Is not expected to undergo gynecological surgery or ablation procedures for uterine fibroids withinthe study period, including during the Safety Follow-Up period;
4.Has a negative urine pregnancy test at the Week 24/Baseline visit;
5.Agrees to continue to use acceptable nonhormonal contraceptive methods as described in Section 4.6 consistently during the Open-Label Treatment period and for at least 30 days after the last dose of study drug. However, the patient is not required to use the specified nonhormonalcontraceptive methods if she:
a.Has a sexual partner(s) who was vasectomized at least 6 months prior to the Week 24/Baseline visit;
b.Had a bilateral tubal occlusion (including ligation and blockage methods such as Essure™), at least 4 months prior to the Week 24/Baseline visit (patients with Essure must have prior confirmation of tubal occlusion by hysterosalpingogram) and there must be no evidence ofpost-Essure syndrome;
c.Has a nonhormonal intrauterine device (eg, Paragard®) placed in the uterus;
d.Is not sexually active with men; periodic sexual relationship(s) with men requires the use of nonhormonal contraception as noted above;
e.Practices total abstinence from sexual intercourse, as her preferred lifestyle; periodic abstinence is not acceptable. |
1. Completamento delle 24 settimane di trattamento con il farmaco dello studio e la partecipazione allo studio in MVT-601-3001 o MVT-601-3002;
2. Firma e data del modulo di consenso informato apposte volontariamente prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedura specifica dello studio per MVT-601-3003;
Nota: le procedure condotte come parte dello studio originario, che servono anche come procedure basali per questo studio, possono essere effettuate nel quadro del consenso informato acquisito per lo studio originario;
3. Non sono previsti interventi ginecologici o procedure di ablazione per i fibromi dell'utero durante il periodo dello studio, come pure durante il periodo di follow-up di sicurezza;
4. Il test di gravidanza urinario risulta negativo alla visita Basale/Settimana 24;
5. L'interessata accetta di continuare a utilizzare metodi contraccettivi non ormonali tollerabili come descritto alla Sezione 4.6 coerentemente durante il periodo di trattamento in aperto e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Tuttavia, la paziente non è tenuta a utilizzare metodi contraccettivi non ormonali specifici nel caso in cui:
a. Il suo o i suoi partner sessuali siano stati vasectomizzati almeno 6 mesi prima della visita Basale/Settimana 24;
b. Presenti un'occlusione bilaterale totale (inclusa la legatura delle tube e i metodi di bloccaggio quali Essure™), almeno 4 mesi prima della visita Basale/Settimana 24 (le pazienti con Essure devono previamente assicurarsi dell'occlusione tubarica mediante isterosalpingogramma) e non ci siano sintomi della sindrome post-Essure;
c. Le sia stato inserito nell'utero un dispositivo intrauterino non ormonale (per es., Paragard®);
d. Sia sessualmente non attiva con gli uomini; i rapporti sessuali periodici con gli uomini rendono necessario l'utilizzo di una forma di contraccezione non ormonale come indicato sopra;
e. Pratichi l'astinenza completa dai rapporti sessuali, come stile di vita abituale; l'astinenza periodica non è accettabile |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has undergone myomectomy, ultrasound-guided laparoscopic radiofrequency ablation, or any other surgical procedure for fibroids, uterine artery embolization, magnetic resonance-guided focused ultrasound for fibroids, or endometrial ablation for abnormal uterine bleeding at any time during the parent study (MVT-601-3001 or MVT-601-3002);
2.Has a weight that exceeds the weight limit of the DXA scanner or has a condition that precludes an adequate DXA measurement at the lumbar spine and proximal femur (eg, bilateral hip replacement, spinal hardware in the lumbar spine);
3.Has a Z-score < -2.0 or has a = 7% decrease in bone mineral density from the parent study Baseline at lumbar spine, total hip, or femoral neck based on the parent study Week 24 DXA assessment of bone mineral density;
4.Anticipated to use any prohibited medications as detailed in Section 5.9.1;
5.Has any contraindication to treatment with low-dose estradiol and norethindrone acetate, including:
a.Known, suspected, or history of breast cancer;
b.Known or suspected estrogen-dependent neoplasia;
c.Active deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or history of these conditions prior to the Week 24/Baseline visit;
d.History of or active arterial thromboembolic disease, including stroke and myocardial infarction;
e.Known anaphylactic reaction or angioedema or hypersensitivity to estradiol or norethindroneacetate;
f.Known protein C, protein S, or antithrombin deficiency, or other known thrombophiliadisorders, including Factor V Leiden;
g.Migraine with aura;
h.History of porphyria;
6.Has current active liver disease from any cause;
7.Has a systemic autoimmune disease (eg, systemic lupus erythematosus, Sjogren’s syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, systemic sclerosis, psoriasis, psoriatic arthritis, vasculitic syndromes, etc). Psoriasis not requiring or anticipated to require systemic therapy is permitted;
8.Had any of the following clinical laboratory abnormalities at the parent study Week 20 visit or any subsequent visit in one of the parent studies (MVT-601-3001 or MVT-601-3002):
a.Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.0 times the upper limit of normal (ULN); or
b.Bilirubin (total bilirubin) > 1.5 x ULN (or > 2.0 x ULN if secondary to Gilbert syndrome or pattern consistent with Gilbert syndrome);
9.Is currently pregnant or lactating, or intends to become pregnant during the study period or within1 month after the last dose of study drug, or plans to donate ova during the study period or within2 months after the last dose of study drug;
10.Has a decline in presenting visual acuity score as defined below (unless explained by refractive error or approved by the Sponsor):
a.90 or lower and 5 or more points lower at Week 24/Baseline visit relative to the parent study Baseline visit; OR
b.The presenting visual acuity score has decreased by 10 or more points at the Week 24/Baseline visit relative to the parent study Baseline visit;
Note: visual acuity score must have been obtained with corrective lenses, if applicable;
11. Is inappropriate for participation in this study because of conditions that may interfere with interpretation of study results or prevent the patient from complying with study requirements, as determined by the investigator, sub-investigator, or medical monitor.
12. Met a withdrawal criterion in the parent study (MVT-601-3001 or MVT-601-3002). |
1. È stata sottoposta a miomectomia, ablazione mediante radiofrequenza laparoscopica sotto guida degli ultrasuoni o qualsiasi altra procedura chirurgica per fibromi, embolizzazione dell'arteria uterina, trattamento dei fibromi con ultrasuoni focalizzati sotto guida della risonanza magnetica o asportazione dell'endometrio per sanguinamento dell'utero anomalo in qualsiasi momento durante lo studio originario (MVT-601-3001 o MVT-601-3002);
2. Ha un peso superiore ai limiti previsti dallo scanner DXA o presenta una condizione che impedisca un'adeguata misurazione DXA a livello del tratto lombare o del femore prossimale (per es., sostituzione dell'anca bilaterale, dispositivo impiantabile nel tratto lombare);
3. Presenta un punteggio Z < -2,0 o una riduzione = 7% della densità minerale ossea rispetto al basale dello studio originario a livello di tratto lombare, anca o collo femorale in base alla valutazione DXA Settimana 24 dello studio originario della densità minerale ossea;
4. Prevede l’uso di qualsiasi farmaco proibito come specificato nella sezione 5.9.1
5. Vi sono eventuali controindicazioni al trattamento con estradiolo a basse dosi e noretisterone acetato, tra cui:
a. Cancro della mammella noto, sospetto o anamnesi di tale patologia;
b. Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta;
c. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare attive, oppure anamnesi di queste patologie prima della visita Basale/Settimana 24;
d. Anamnesi di malattia tromboembolica arteriosa attiva, inclusi ictus e infarto miocardico;
e. Nota reazione anafilattica o angioedema o ipersensibilità all'estradiolo o al noretisterone acetato;
f. Nota carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, o ancora altri disturbi noti dovuti alla trobofilia, tra cui il Fattore V di Leiden;
g. Emicrania con aura;
h. Anamnesi di porfiria;
6. Presenta patologia epatica in corso derivante da qualsiasi causa;
7. Presenta una malattia sistemica autoimmune (per es., lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, polimiosite, sclerosi sistemica, psoriasi, artrite psoriasica, sindromi vascolari, ecc.). La psoriasi che non richiede o per la quale si premetta che è necessaria la terapia sistemica è ammessa;
8. Ha registrato uno dei seguenti risultati di analisi anomali in occasione della visita alla Settimana 20 dello studio originario o di qualsiasi altra visita in uno degli studi originari (MVT-601-3001 o MVT-601-3002):
a. Alanina amminotrasferasi (ALT) o aspartato amminotransferasi (AST) > 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN); oppure
b. Bilirubina (bilirubina totale) > 1,5 x ULN (o > 2,0 x ULN se secondaria alla sindrome di Gilbert o a uno schema coerente con la sindrome di Gilbert);
9. È attualmente in stato di gravidanza o in fase di allattamento, oppure sta pianificando una gravidanza durante il periodo dello studio o entro 1 mese dall'ultima dose del farmaco dello studio, o ancora ha in programma di donare ovuli durante il periodo dello studio o entro 2 mesi o dall'ultima dose del farmaco dello studio;
10. Presenta una riduzione del punteggio relativo all'acuità visiva come definito di seguito (salvo quando ciò è dovuto a un errore refrattivo o sia approvato dallo Sponsor):
a. 90 o inferiore e 5 o più punti inferiori alla visita Basale/Settimana 24 relativa alla visita Basale dello studio originario; OPPURE
b. Il punteggio di acuità visiva sia diminuito di 10 o più punti alla visita Basale/Settimana 24 relativa alla visita Basale dello studio originario;
Nota: il punteggio di acuità visiva deve essere stato ottenuto con lenti correttive, ove del caso;
11. È inadeguata alla partecipazione a questo studio a causa di condizioni che possono interferire nell'interpretazione dei risultati dello studio o impedire al paziente di conformarsi ai requisiti dello studio stesso, come stabilito dallo sperimentatore, sottosperimentatore o monitor medico
12. Ha soddisfatto un criterio di ritiro nello studio originario (MVT-601-3001 o MVT-601-3002) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of women who achieve or maintain a menstrual blood loss
volume of < 80 mL AND at least a 50% reduction from parent study
Baseline to the last 35 days of treatment, as measured by the alkaline
hematin method |
| • La percentuale di donne che raggiungono o mantengono un volume di perdita ematica mestruale pari a < 80 ml E una riduzione pari almeno al 50% rispetto al basale dello studio originario fino agli ultimi 35 giorni di trattamento, misurata come ematina in condizioni alcaline. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from parent study Baseline to the last 35 days of treatment |
| Dal basale dello studio originario fino agli ultimi 35 giorni di trattamento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Time to achieve a menstrual blood loss volume of < 80 mL AND at least
a 50% reduction from parent study Baseline menstrual blood loss
volume as measured by the alkaline hematin method;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in menstrual blood loss;
•Proportion of women who achieve or maintain amenorrhea over the
last 35 days of treatment;
•Proportion of women with a hemoglobin below the lower limit of
normal at parent study Baseline who achieve an increase of = 1 g/dL
from parent study Baseline at Week 52;
•Proportion of women with a hemoglobin below the lower limit of
normal at parent study Baseline who achieve a normal hemoglobin at
Week 52;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in hemoglobin;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in the Uterine Fibroid
Scale – Symptom Severity;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in the Uterine Fibroid
Scale – Health-related Quality of Life subscales and total score;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in the MIQ score for
physical activities;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in the MIQ score for
social and leisure activities;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in uterine volume;
•Change from parent study Baseline to Week 52 in uterine fibroid |
• Il tempo necessario per raggiungere un volume di perdita ematica mestruale pari a < 80 ml E una riduzione pari almeno al 50% del volume della perdita ematica mestruale, misurata come ematina in condizioni alcaline.
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nella perdita ematica mestruale;
• Percentuale di donne che raggiungono o mantengono l'amenorrea nel corso degli ultimi 35 giorni del trattamento;
• La percentuale di donne con un'emoglobina al di sotto del limite inferiore della norma al basale dello studio originario che raggiungono un aumento di = 1 g/dl rispetto al basale dello studio originario, alla Settimana 52;
• La percentuale di donne con un'emoglobina al di sotto del limite inferiore della norma al basale dello studio originario che raggiungono un'emoglobina normale alla Settimana 52;
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nell'emoglobina;
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nella Scala dei fibromi dell'utero - Gravità del sintomo;
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nella Scala dei fibromi dell'utero - sottoscale della qualità di vita correlata alla salute e punteggio totale;
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nel punteggio MIQ per le attività fisiche;
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nel punteggio MIQ per le attività sociali e il tempo libero;
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nel volume dell'utero;
• Variazione rispetto al basale dello studio originario alla Settimana 52 nel volume del fibroma.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from parent study Baseline to Week 52 |
| dal basale dello studio originario fino alla Settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Chile |
| South Africa |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 29 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 29 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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