E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis) with objectively documented index event of symptomatic or incidental proximal DVT or symptomatic or incidental PE, after at least 6 months of anticoagulant therapy for the treatment of the index event, with no objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization. |
Jeder histologisch diagnostizierte Krebs (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, primärer Gehirntumor oder intrazerebrale Metastasierung) mit objektiv dokumentiertem Indexereignis einer symptomatischen oder zufällig diagnostizierten proximalen TVT nach mindestens 6 Monaten Antikoagulationsbehandlung des Indexereignisses und keinem objektiv dokumentierten symptomatischen Rezidiv der VTE zwischen Indexereignis und Randomisierung. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Venous thrombosis or pulmonary embolism, with cancer
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Venenthrombose oder Lungenembolie mit Krebs |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10076654 |
E.1.2 | Term | Cancer-associated thrombosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is non-inferior to a full-dose regimen of apixaban (5 mg bid) for the prevention of recurrent VTE in patients with cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal deep venous thrombosis (DVT) (symptomatic or incidental) or pulmonary embolism (PE) (symptomatic or incidental). |
Das primäre Ziel hinsichtlich der Wirksamkeit ist es, festzustellen, ob ein niedrig dosiertes Schema mit Apixaban (zwei mal täglich 2,5 mg) einem Schema mit voller Dosierung von Apixaban (zwei mal täglich 5 mg ) zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Krebspatienten, die mindestens 6 Monate eine Antikoagulationsterapie zur Behandlung eines dokumentierten Indexereignisses einer proximalen tiefen Venenthrombose (TVT) (symptomatisch oder zufällig diagnostiziert) oder Lungenembolie (LE) (symptomatisch oder zufällig diagnostiziert) abgeschlossen haben, nicht unterlegen ist. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective is to determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is safer than a full dose regimen of apixaban (5 mg bid) in patients with active cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal DVT (symptomatic or incidental) or PE (symptomatic or incidental).
Other secondary objectives To compare treatment effects of the reduced apixaban doses relative to full dose for the following: o recurrent symptomatic VTE ; o VTE-related death ; o all-cause death ; o major bleeding. |
Das wesentliche sekundäre Ziel ist es, festzustellen, ob ein niedrig dosiertes Schema mit Apixaban (zwei mal täglich 2,5 mg) bei Patienten mit aktivem Krebs, die mindestens 6 Monate eine Antikoagulationstherapie zur Behandlung eines dokumentierten Indexereignisses einer proximalen tiefen Venenthrombose (TVT) (symptomatisch oder zufällig diagnostiziert) oder Lungenembolie (LE) (symptomatisch oder zufällig diagnostiziert) abgeschlossen haben, sicherer ist als ein Schema mit voller Dosierung von Apixaban (zwei mal täglich 5 mg).
Weitere sekundäre Ziele Vergleich der Therapieeffekte der reduzierten Dosierung von Apixaban mit denen der vollen Dosierung bei: • rezidivierender symptomatischer VTE; • auf VTE zurückzuführenden Tod • Tod jeglicher Ursache • Schwere Blutungen. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed Written Informed Consent
- Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis
- Active cancer defined as the presence of measurable disease or ongoing (or planned) chemotherapy, radiotherapy, hormonotherapy, targeted therapy, immunotherapy at inclusion.
- Objectively documented index event of : symptomatic or incidental proximal lower-limb, iliac, inferior cava vena DVT or symptomatic or incidental PE in a segmental or larger pulmonary artery (1) Proximal DVT is defined as DVT that involves at least the popliteal vein or a more proximal vein, demonstrated by imaging with compression ultrasound (CUS), including grey-scale or color-coded Doppler, or ascending contrast venography or contrast enhanced computed tomography or magnetic resonance imaging. (2) PE has to be demonstrated by imaging as follows: an intraluminal filling defect in segmental or more proximal branches on contrast enhanced chest computed tomography or on computed tomography pulmonary angiography ; or an intraluminal filling defect or a sudden cutoff of vessels more than 2.5 mm in diameter on the pulmonary angiogram; or a perfusion defect of at least 75% of a segment with a local normal ventilation result (high-probability) on ventilation/perfusion lung scan (VPLS) (3) Incidental VTE is defined as proximal DVT or PE detected by imaging incidentally when a patient undergoes imaging studies as standard of care for the management of his or her malignancy or other reasons but not for a VTE suspicion(e.g. cancer diagnosis or staging).
- At least 6 months of anticoagulant therapy at therapeutic dosage (whatever the drug and the dosing), or completed assigned a clinical trial study treatment, for the treatment of the index event; and patient still receiving anticoagulant treatment after occurrence or the VTE index event.
- No objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization.
- Anticipated duration of anticoagulant treatment of at least 12 months at the time of randomization.
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- Unterschriebene schriftliche Einwilligungserklärung
- Jeder histologisch diagnostizierte Krebs (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, primärer Gehirntumor oder intrazerebrale Metastasierung)
- Aktive Krebserkrankung, definiert als das Vorhandensein einer messbaren Erkrankung oder einer laufenden (oder geplanten) Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie bei der Aufnahme.
- Objektiv dokumentiertes Indexereignis einer: symptomatischen oder zufällig diagnostizierten TVT der proximalen unteren Extremität, Beckenvene, Vena cava inferior oder symptomatischen oder zufällig diagnostizierten LE in einer segmentalen oder größeren Lungenarterie. (1) Proximale TVT ist definiert als TVT, die mindestens die Vena poplitea oder eine proximale Vene betrifft, nachgewiesen durch Bildgebung mit Kompressionsultraschall (CUS), einschließlich Graustufenscan oder farbcodiertem Doppler, aufsteigender Kontrastvenographie oder kontrastmittelverstärkter Computertomographie oder Magnetresonanztomographie. (2) LE ist durch Bildgebung wie folgt nachzuweisen: - intraluminaler Füllungsdefekt in segmentalen oder proximaleren Zweigen in der kontrastmittelverstärkten Computertomographie der Brust oder in der Computertomografie- Pulmonalisangiografie; oder - intraluminaler Füllungsdefekt oder plötzliche Abtrennung von Gefäßen mit einem Durchmesser von mehr als 2,5 mm im Pulmonalisangiogramm; oder - Perfusionsdefekt von mindestens 75% eines Segments mit einem lokal normalen Belüftungsergebnis (hohe Wahrscheinlichkeit) beim Ventilations-Perfusions-Lungenscan (VPLS) (3) Als zufällig diagnostizierte VTE gilt eine proximale TVT oder LE, die durch die Bildgebung zufällig erkannt wird, wenn ein Patient sich Bildgebungsuntersuchungen als Standardbehandlung zur Behandlung von Malignomen oder aus anderen Gründen unterzieht, nicht aber aufgrund eines Verdachts auf VTE (z.B. Krebsdiagnose oder Stadienbestimmung).
- Antikoagulationsbehandlung in therapeutischer Dosierung (unabhängig von Medikament und Dosierung) über mindestens 6 Monate oder Abschluss einer zugewiesenen Behandlung in einer klinischen Studie zur Behandlung des Indexereignisses; und Patienten, die nach dem Auftreten der VTE oder nach dem Indexereignis einer VTE noch eine Antikoagulationsbehandlung erhalten.
- Kein objektiv dokumentiertes symptomatisches Rezidiv der VTE zwischen Indexereignis und Randomisierung.
- Teilnehmer müssen die Dauer der Antikoagulationsbehandlung von mindestens 12 Monaten ab Zeitpunkt der Randomisierung eingeplant haben.
- Patienten die der Krankenversicherung für französische Prüfzentren angehören. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method of birth control [such as oral contraceptives, other hormonal contraceptives (vaginal products, skin patches, or implanted or injectable products), or mechanical products such as an intrauterine device or barrier methods (condoms)] to avoid pregnancy for the entire study
- Women who are pregnant or breastfeeding
- Women with a positive pregnancy test on enrollment or prior to investigational product administration
- Isolated sub-segmental incidental or symptomatic PE without associated DVT
- Isolated distal DVT of the legs
- Isolated upper-extremity DVT or superior vena cava thrombosis
- Isolated visceral thrombosis
- Isolated catheter thrombosis
- Objectively documented symptomatic recurrence of VTE after the index event under anticoagulant treatment
- VTE during anticoagulant treatment given at therapeutic dosage
- Subjects with indications for long-term treatment with a VKA, such as: Mechanical heart valve Antiphospholipid syndrome
- Subjects with indication for long-term anticoagulation with a VKA or a DOAC at therapeutic dosage
- Conditions increasing the risk of serious bleeding intracranial or intraocular bleeding within the 6 months ; major surgery within 2 weeks prior to randomization; overt major bleeding at time of randomization.
- Life expectancy < 12 months
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) level 3 or 4
- Bacterial endocarditis
- Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure >180 mm Hg or diastolic blood pressure >110 mm Hg
- Platelet count <75,000/mm3;
- Hemoglobin < 8g /dl
- Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation; (see Section 5.9.2);
- Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range
- Subjects requiring ASA >165 mg/day at randomization or thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor).
- Subjects requiring dual anti-platelet therapy (such as ASA plus clopidogrel or ASA plus ticlopidine) at randomization. Subjects who transition from dual antiplatelet therapy to monotherapy prior to randomization will be eligible for the trial.
- Concomitant use of strong inhibitors of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., human immunodeficiency virus protease inhibitors or systemic ketoconazole) or strong inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., rifampicin, carbamazepine, or phenytoin).
- Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
- Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness
- Hypersensitivity to apixaban
- Subjects participating in another pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to affect the coagulation system
- Under 18 years old ;
- Patients under legal protection (guardianship) |
- Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Empfängnisverhütungmethode anzuwenden [orale Verhütungsmittel, andere hormonelle Verhütungsmittel (Vaginalprodukte, Hautpflaster, implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Kondome)], um eine Schwangerschaft während der gesamte Studien zu vermeiden.
- Schwangere und stillende Frauen
- Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Aufnahme oder vor der Verabreichung eines Prüfpräparats.
- Isolierte subsegmentale (zufällig diagnostizierte oder symptomatisches) LE ohne zugehörige TVT
- Isolierte distale TVT der Beine
- Isolierte TVT der oberen Extremität oder Thrombose der Vena cava superior
- Isolierte viszerale Thrombose
- Isolierte Katheterthrombose
- Objektiv dokumentiertes symptomatisches Rezidiv von VTE nach dem Indexereignis unter Antikoagulationsbehandlung
- VTE während der Antikoagulationsbehandlung bei therapeutischer Dosierung
- Probanden mit Indikationen zur Langzeitbehandlung mit einem VKA (Vitamin-K-Antagonisten), wie z.B.: Mechanischer Herzklappenersatz Antiphospholipid-Syndrom
- Personen mit Indikation zur Langzeit-Antikoagulation mit VKA oder DOAC (direkte orale Antikoagulanzien) in therapeutischer Dosierung - Bedingungen, die das Risiko schwerer Blutungen erhöhen. intrakranielle oder intraokulare Blutungen innerhalb der 6 Monate Größere chirurgische Eingriffe innerhalb der 2 Wochen vor der Randomisierung offensichtliche starke Blutung zum Zeitpunkt der Randomisierung
- Lebenserwartung < 12 Monate
- Performance-Status 3 oder 4 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Bakterielle Endokarditis
- Nicht eingestellte Hypertonie: systolischer Blutdruck >180 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >110 mm Hg
- Thrombozytenzahl < 75,000/mm3
- Hämoglobin < 8g /dl
- Kreatinin-Clearance < 30 ml /min basierend auf der Cockcroft Gault Gleichung ( siehe Abschnitt 5.7.4)
- Akute Hepatitis, chronische aktive Hepatitis, Leberzirrhose; 3-fach oder mehrfach erhöhter Alaninaminotransferase-Spiegel und/oder zweifach oder mehr erhöhter Bilirubinspiegel oder als die Obergrenze des Normalbereichs
- Probanden, die ASS >165 mg/Tag bei Randomisierung oder Thienopyridintherapie benötigen (Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor)
- Probanden, die zum Zeitpunkt der Randomisierung eine duale Anti-Thrombozyten-Therapie benötigen (z.B. Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel oder Acetylsalicylsäure plus Ticlopidin). Probanden, die vor der Randomisierung von der dualen Anti-Thrombozyten-Therapie auf die Monotherapie umgestellt werden, kommen für die Studie in Frage.
- Gleichzeitige Einnahme starker Inhibitoren wie CYP3A4-Inhibitoren und P-Glykoprotein-Inhibitoren (z.B. HIV-Proteaseinhibitoren oder systemisch verabreichtes Ketoconazol) oder starker Induktoren wie CYP3A4-Induktoren und P-Glykoprotein-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin oder Phenytoin).
- Häftlinge und zwangsweise internierte Personen
- Personen, die zwangsweise zur Behandlung einer psychiatrischen oder physischen (z.B. Infektionskrankheit) Krankheit festgehalten werden.
- Hypersensibilität gegen Apixaban
- Personen, die an einem anderen pharmakotherapeutischen Programm mit einer experimentellen Behandlung teilnehmen, von der bekannt ist, dass sie das Gerinnungssystem beeinflusst.
- Personen unter 18 Jahren
- Patienten unter gesetzlicher Betreuung (Vormundschaft) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the incidence of an adjudicated composite of recurrent symptomatic VTE (proximal and/or distal DVT and/or symptomatic PE and/or upper limb or CVC thrombosis) or incidental VTE (proximal DVT or PE), or death due to PE during the treatment period. |
Der primäre Endpunkt ist die Häufigkeit einer adjudizierten Kombination aus rezidivierender symptomatischer VTE (proximale und/oder distale TVT und/oder symptomatischer PE und/oder Thrombose der oberen Extremität oder durch ZVK) oder VTE als Zufallsbefund (proximale TVT oder LE) oder Tod durch LE während der Behandlungszeitraums.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary outcome is the incidence of adjudicated major and clinically relevant non-major bleeding during the treatment period.
Other secondary endpoints: Adjudicated composite of : - Recurrent symptomatic VTE ; - VTE related-death ; - All-cause death: all deaths will be adjudicated by the ICAC and classified as either VTE-related, cancer death (including all deaths due to the underlying cancer), bleeding-related or others, including all deaths due to a clearly documented other cause, such as for example respiratory failure (e.g., terminal emphysema), infections/sepsis, etc. ; - Adjudicated major bleeding.
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Das wichtigste sekundäre Ergebnis ist die Inzidenz von adjudizierten schwerwiegenden und klinisch relevanten nicht schwerwiegenden Blutungsereignissen während der Behandlungsdauer.
Weitere sekundäre Endpunkte: Adjudizierte Kombination von: - rezidivierender symptomatischer VTE; - auf VTE zurückzuführenden Tod; - Tod jeglicher Ursache:alle Todesfälle werden entweder als Tod durch VTE, krebsbedingte Todesfälle (einschließlich aller Todesfälle durch den zugrunde liegenden Krebs), blutungsbedingt oder durch andere Ursachen bedingt eingestuft, einschließlich aller Todesfälle aufgrund einer eindeutig dokumentierten anderen Ursache, wie z.B. Atemversagen (z.B. terminales Emphysem), Infektionen/Sepsis etc. ; - Adjudizierte schwerwiegende Blutung |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 155 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Austria |
France |
Poland |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
Greece |
Italy |
Belgium |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Visit Last Subject |
Letzte Visite des letzten Patienten |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |