| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis, with objectively documented index event of symptomatic or incidental proximal DVT or symptomatic or incidental PE, afterat least 6 months of anticoagulant therapy for the treatment of the index event, with no objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization. |
| Sujets ayant un cancer diagnostiqué histologiquement (autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, une tumeur primitive du cerveau ou une métastase intra-cérébrale), avec un ETEV index objectivement documenté de TVP proximale ou EP ayant reçu au moins 6 mois de traitement anticoagulant sans interruption pour le traitement de l'ETEV index et n'ayant pas présenté de récidive symptomatique objectivement documentée d'ETEV au cours de cette période de 6 mois. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Venous thrombosis or pulmonary embolism, with cancer
|
| Thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire compliquant l'évolution de la maladie cancéreuse |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076654 |
| E.1.2 | Term | Cancer-associated thrombosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is non-inferior to a full-dose regimen of apixaban (5 mg bid) for the prevention of recurrent VTE in patients with cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal deep venous thrombosis (DVT) (symptomatic or incidental) or pulmonary embolism (PE) (symptomatic or incidental). |
| déterminer si le schéma posologique d'apixaban à dose réduite (2,5 mg 2 fois par jour) est non inférieur à un schéma posologique d'apixaban à pleine dose (5 mg 2 fois par jour) dans la prévention du risque de récidive d'ETEV chez les patients atteints de cancer actif qui ont reçu au moins 6 mois de traitement anticoagulant pour traiter un ETEV index documenté à type de thrombose veineuse profonde proximale (TVP) (symptomatique ou de découverte fortuite) ou embolie pulmonaire (EP) (symptomatique ou de découverte fortuite). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective is to determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is safer than a full dose regimen of apixaban (5 mg bid) in patients with active cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal DVT (symptomatic or incidental) or PE (symptomatic or incidental).
Other secondary objectives
To compare treatment effects of the reduced apixaban doses relative to full dose for the following:
o recurrent symptomatic VTE ;
o VTE-related death ;
o all-cause death ;
o major bleeding. |
Déterminer si le schéma posologique d'apixaban à dose réduite (2,5 mg 2 fois par jour) est plus sûr qu'un schéma posologique d'apixaban à dose pleine (5 mg 2 fois par jour) chez les patients atteints de cancer actif qui ont reçu au moins 6 mois de traitement anticoagulant sans interruption pour traiter un ETEV index documenté de TVP proximale (symptomatique ou de découverte fortuite) ou EP (symptomatique ou de découverte fortuite).
- Comparer les effets du traitement à dose diminuée par rapport à la dose complète en ce qui concerne:
o récidive d'ETEV symptomatique ;
o décès par ETEV ;
o décès, toutes causes confondues ;
o saignement majeur. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed Written Informed Consent
- Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis
- Active cancer defined as the presence of measurable disease or ongoing (or planned) chemotherapy, radiotherapy, hormonotherapy, targeted therapy, immunotherapy at inclusion.
- Objectively documented index event of :
symptomatic or incidental proximal lower-limb, iliac, inferior cava vena DVT or symptomatic or incidental PE in a segmental or larger pulmonary artery
(1) Proximal DVT is defined as DVT that involves at least the popliteal vein or a more proximal vein, demonstrated by imaging with compression ultrasound (CUS), including grey-scale or color-coded Doppler, or ascending contrast venography or contrast enhanced computed tomography or magnetic resonance imaging.
(2) PE has to be demonstrated by imaging as follows:
an intraluminal filling defect in segmental or more proximal branches on contrast enhanced chest computed tomography or on computed tomography pulmonary angiography ; or
an intraluminal filling defect or a sudden cutoff of vessels more than 2.5 mm in diameter on the pulmonary angiogram; or
a perfusion defect of at least 75% of a segment with a local normal ventilation result (high-probability) on ventilation/perfusion lung scan (VPLS)
(3) Incidental VTE is defined as proximal DVT or PE detected by imaging incidentally when a patient undergoes imaging studies as standard of care for the management of his or her malignancy or other reasons but not for a VTE suspicion(e.g. cancer diagnosis or staging).
- At least 6 months of anticoagulant therapy at therapeutic dosage (whatever the drug and the dosing), or completed assigned a clinical trial study treatment, for the treatment of the index event; and patient still receiving anticoagulant treatment after occurrence or the VTE index event.
- No objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization.
- Anticipated duration of anticoagulant treatment of at least 12 months at the time of randomization.
- Patient affiliated to social security for French centers.
|
o Consentement écrit éclairé signé ;
o Tout cancer diagnostiqué histologiquement (autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, une tumeur primitive du cerveau ou une métastase intra-cérébrale ;
o Cancer actif défini par la présence d'une maladie mesurable ou d'une chimiothérapie, d'une radiothérapie, d'une hormonothérapie, d'une thérapie ciblée, d'une immunothérapie en cours (ou prévue) à l'inclusion.
o Événement index objectivement documenté de TVP des membres inférieurs proximale symptomatique ou de découverte fortuite, de TVP iliaque, de la veine cave inférieure ou d'EP symptomatique ou de découverte fortuite dans une artère pulmonaire segmentaire ou plus proximale.
(1) La TVP proximale est définie comme une TVP qui implique au moins la veine poplitée ou une veine plus proximale, documentée par imagerie par échographie de compression, associé à un Doppler ou scanner injecté ou par imagerie par résonance magnétique.
(2) L'EP doit être confirmée par imagerie comme suit:
- un défaut de remplissage intraluminal dans les branches segmentaires ou plus proximales sur le scanner thoracique injecté ou l'angio-scanner pulmonaire ou
- un défaut de remplissage intraluminal ou une interruption brutale d'un vaisseau de plus de 2,5 mm de diamètre sur l'angiographie pulmonaire ou
- un défaut de perfusion d'au moins 75% d'un segment avec une scintigraphie de ventilation normale (haute probabilité) sur la scintigraphie de ventilation / perfusion pulmonaire (VPLS).
(3) L'ETEV de découverte fortuite est définie comme une TVP proximale ou une EP détectée par imagerie de manière fortuite alors que le patient réalise un acte d'imagerie dans le cadre du suivi classique en soins courant pour la prise en charge de son cancer ou d'autres raisons, mais pas pour une suspicion d'ETEV (p. ex. diagnostic ou bilan d'évaluation du cancer).
o Au moins 6 mois de traitement anticoagulant sans interruption à la dose thérapeutique (quel que soit le traitement anticoagulant et la dose), ou traitement anti coagulant dans le cadre d'un essai clinique pour le traitement de l'event index;
o Aucune récidive symptomatique objectivement documentée d'ETEV entre l'ETEV index et la randomisation ;
o Durée anticipée du traitement anticoagulant d'au moins 12 mois au moment de la randomisation ;
o Patients affiliés au régime de la Sécurité Sociale.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method of birth control [such as oral contraceptives, other hormonal contraceptives (vaginal products, skin patches, or implanted or injectable products), or mechanical products such as an intrauterine device or barrier methods (condoms)] to avoid pregnancy for the entire study
- Women who are pregnant or breastfeeding
- Women with a positive pregnancy test on enrollment or prior to investigational product administration
- Isolated sub-segmental incidental or symptomatic PE without associated DVT
- Isolated distal DVT of the legs
- Isolated upper-extremity DVT or superior vena cava thrombosis
- Isolated visceral thrombosis
- Isolated catheter thrombosis
- Objectively documented symptomatic recurrence of VTE after the index event under anticoagulant treatment
- VTE during anticoagulant treatment given at therapeutic dosage
- Subjects with indications for long-term treatment with a VKA, such as:
Mechanical heart valve
Antiphospholipid syndrome
- Subjects with indication for long-term anticoagulation with a VKA or a DOAC at therapeutic dosage
- Conditions increasing the risk of serious bleeding
intracranial or intraocular bleeding within the 6 months ;
major surgery within 2 weeks prior to randomization;
- overt major bleeding at time of randomization.
- Life expectancy < 12 months
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) level 3 or 4
- Bacterial endocarditis
- Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure >180 mm Hg or diastolic blood pressure >110 mm Hg
- Platelet count <75,000/mm3;
- Hemoglobin < 8g /dl
- Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation; (see Section 5.9.2);
- Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range
- Subjects requiring ASA >165 mg/day at randomization or thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor).
- Subjects requiring dual anti-platelet therapy (such as ASA plus clopidogrel or ASA plus ticlopidine) at randomization. Subjects who transition from dual antiplatelet therapy to monotherapy prior to randomization will be eligible for the trial.
- Concomitant use of strong inhibitors of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., human immunodeficiency virus protease inhibitors or systemic ketoconazole) or strong inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., rifampicin, carbamazepine, or phenytoin).
- Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
- Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness
- Hypersensitivity to apixaban
- Subjects participating in another pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to affect the coagulation system
- Under 18 years old ;
- Patients under legal protection (guardianship) |
o Femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable de contraception (comme les contraceptifs oraux, autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs de la peau ou produits implantés ou injectables) ou des dispositifs mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (préservatifs)] pour éviter la grossesse durant toute la durée de l'étude ;
o Femmes enceintes ou allaitantes ;
o Femmes ayant un test de grossesse positif à l'inclusion ou avant l'administration du traitement de l'étude ;
o EP sous-segmentaires isolées de découverte fortuite ou symptomatiques sans TVP associée ;
o TVP distale isolée des membres inférieurs ;
o TVP isolée des membres supérieurs ou de la veine cave supérieure ;
o Thrombose viscérale isolée ;
o Thrombose isolée de cathéter ;
o Récidive symptomatique objectivement documentée d'ETEV survenue dans les 6 mois après l'événement index sous traitement anticoagulant ;
o ETEV survenu au cours du traitement anticoagulant administré à la dose thérapeutique ;
o Sujets présentant une indication à un traitement au long cours avec AVK (antagoniste de la vitamine K) telles que:
Valve cardiaque mécanique ; Syndrome des antiphospholipides ; Conditions augmentant le risque de saignement majeur
(Saignement intracrânien ou intraoculaire dans les 6 mois / Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la randomisation / Saignement majeur manifeste au moment de la randomisation)
o Espérance de vie < 12 mois ;
o Indice ECOG (Groupe coopératif d'oncologie de l'Est) niveau 3 ou 4 ;
o Endocardite bactérienne ;
o Hypertension incontrôlée: pression artérielle systolique > 180 mm Hg ou pression sanguine diastolique > 110 mm Hg ;
o Nombre de plaquettes < 75 000 / mm3 ;
o Taux d’hémoglobine < 8g/dl ;
o Détection de créatinine < 30 ml /min selon l'équation de Cockcroft Gault ;
o Hépatite aiguë, hépatite chronique active, cirrhose hépatique ou une concentration d'alanine aminotransférase (ALAT) au moins 3 fois plus élevée que la valeur normale supérieure et / ou une concentration de bilirubine au moins 2 fois plus élevée à la valeur normale supérieure ;
o Sujets nécessitant un traitement par aspirine à une dose > 165 mg /jour à la randomisation ou un traitement par thiénopyridine (clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor) ;
o Sujets nécessitant une bithérapie anti-plaquettaire (telle qu'aspirine plus clopidogrel ou aspirine plus ticlopidine) à la randomisation. Les sujets qui passent de la bithérapie antiplaquettaire à la monothérapie avant la randomisation seront éligibles pour l'essai.
o Utilisation concomitante d'inhibiteurs forts du cytochrome P-450 3A4 et de la Glycoprotéine P (p. ex. Inhibiteurs de la protéase du VIH ou kétoconazole par voie systémique) ou des inducteurs forts du cytochrome P-450 3A4 et de la Glycoprotéine P (p. ex. rifampicine, carbamazépine ou phénytoïne).
o Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique ;
o Patient interné pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (p. ex. maladie infectieuse).
o Âge inférieur à 18 ans.
o Patients incapables au sens juridique, sous protection de la justice, sous curatelle ou sous tutelle. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the incidence of an adjudicated composite of recurrent symptomatic VTE (proximal and/or distal DVT and/or symptomatic PE and/or upper limb or CVC thrombosis) or incidental VTE (proximal DVT or PE), or death due to PE during the treatment period.
|
Le critère d'évaluation principal :
Incidence d'un critère composite de récidive d'ETEV symptomatique (TVP proximale et /ou distale et /ou EP symptomatique et / ou du membre supérieur ou thrombose de cathéter veineux central) ou d'ETEV de découverte fortuite (TVP proximale ou EP) ou décès dû à une EP pendant la période de traitement. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary outcome is the incidence of adjudicated major and clinically relevant non-major bleeding during the treatment period.
Other secondary endpoints:
Adjudicated composite of :
- Recurrent symptomatic VTE ;
- VTE related-death ;
- All-cause death: all deaths will be adjudicated by the ICAC and classified as either VTE-related, cancer death (including all deaths due to the underlying cancer), bleeding-related or others, including all deaths due to a clearly documented other cause, such as for example respiratory failure (e.g., terminal emphysema), infections/sepsis, etc. ;
- Adjudicated major bleeding.
|
The key secondary outcome is the incidence of adjudicated major and clinically relevant non-major bleeding during the treatment period.
Other secondary endpoints:
Adjudicated composite of :
- Recurrent symptomatic VTE ;
- VTE related-death ;
- All-cause death: all deaths will be adjudicated by the ICAC and classified as either VTE-related, cancer death (including all deaths due to the underlying cancer), bleeding-related or others, including all deaths due to a clearly documented other cause, such as for example respiratory failure (e.g., terminal emphysema), infections/sepsis, etc. ;
- Adjudicated major bleeding.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 66 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 155 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
