| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis) with objectively documented index event of symptomatic or incidental proximal DVT or symptomatic or incidental PE, after at least 6 months of anticoagulant therapy for the treatment of the index event, with no objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization. |
| Qualsiasi cancro diagnosticato istologicamente (che non sia un carcinoma basocellulare o epidermoide della pelle, un tumore primitivo del cervello o una metastasi intra-cerebrale) con evento indice obiettivamente documentato di TVP prossimale sintomatica o incidentale o EP sintomatica o incidentale, dopo almeno 6 mesi di terapia anticoagulante per il trattamento dell'evento indice, senza recidiva sintomatica obiettivamente documentata di TEV tra l'evento indice e la randomizzazione. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Venous thrombosis or pulmonary embolism, with cancer
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| Trombosi venosa o embolia polmonare, con cancro |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076654 |
| E.1.2 | Term | Cancer-associated thrombosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is non-inferior to a full-dose regimen of apixaban (5 mg bid) for the prevention of recurrent VTE in patients with cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal deep venous thrombosis (DVT) (symptomatic or incidental) or pulmonary embolism (PE) (symptomatic or incidental). |
| Per determinare se lo schema posologico di apixaban a dose ridotta (2,5 mg 2 volte al giorno) è non inferiore a uno schema posologico di apixaban a dose intera (5 mg 2 volte al giorno) nella prevenzione del rischio di recidiva di TEV nei pazienti con cancro attivo che hanno ricevuto 6 mesi di terapia anticoagulante senza interruzione per trattare un evento indice documentato di trombosi venosa profonda prossimale (TVP) (sintomatica o scoperta accidentalmente) o embolia polmonare (EP) (sintomatica o scoperta accidentalmente). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective is to determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is safer than a full dose regimen of apixaban (5 mg bid) in patients with active cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal DVT (symptomatic or incidental) or PE (symptomatic or incidental).
Other secondary objectives
To compare treatment effects of the reduced apixaban doses relative to full dose for the following:
o recurrent symptomatic VTE ;
o VTE-related death ;
o all-cause death ;
o major bleeding. |
L'obiettivo secondario principale è determinare se lo schema posologico di apixaban a dose ridotta (2,5 mg 2 volte al giorno) è più sicuro di uno schema posologico di apixaban a dose intera (5 mg) nei pazienti con cancro attivo che hanno ricevuto 6 mesi di terapia anticoagulante senza interruzione per trattare un evento indice documentato di TVP prossimale (sintomatica o scoperta accidentalmente) o EP (sintomatica o scoperta accidentalmente).
Altri obiettivi secondari
Confrontare gli effetti dello schema posologico di apixaban a dose
ridotta rispetto alla dose intera per quanto riguarda:
• recidiva di TEV sintomatico;
• mortalità per TEV;
• mortalità per qualsiasi causa;
• emorragia maggiore.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed Written Informed Consent
- Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis
- Active cancer defined as the presence of measurable disease or ongoing (or planned) chemotherapy, radiotherapy, hormonotherapy, targeted therapy, immunotherapy at inclusion.
- Objectively documented index event of :
symptomatic or incidental proximal lower-limb, iliac, inferior cava vena DVT or symptomatic or incidental PE in a segmental or larger pulmonary artery
(1) Proximal DVT is defined as DVT that involves at least the popliteal vein or a more proximal vein, demonstrated by imaging with compression ultrasound (CUS), including grey-scale or color-coded Doppler, or ascending contrast venography or contrast enhanced computed tomography or magnetic resonance imaging.
(2) PE has to be demonstrated by imaging as follows:
an intraluminal filling defect in segmental or more proximal branches on contrast enhanced chest computed tomography or on computed tomography pulmonary angiography ; or
an intraluminal filling defect or a sudden cutoff of vessels more than 2.5 mm in diameter on the pulmonary angiogram; or
a perfusion defect of at least 75% of a segment with a local normal ventilation result (high-probability) on ventilation/perfusion lung scan (VPLS)
(3) Incidental VTE is defined as proximal DVT or PE detected by imaging incidentally when a patient undergoes imaging studies as standard of care for the management of his or her malignancy or other reasons but not for a VTE suspicion(e.g. cancer diagnosis or staging).
- At least 6 months of anticoagulant therapy at therapeutic dosage (whatever the drug and the dosing), or completed assigned a clinical trial study treatment, for the treatment of the index event; and patient still receiving anticoagulant treatment after occurrence or the VTE index event.
- No objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization.
- Anticipated duration of anticoagulant treatment of at least 12 months at the time of randomization.
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- Consenso informato scritto e firmato;
- Qualsiasi cancro diagnosticato istologicamente (che non sia un carcinoma basocellulare o epidermoide della pelle, un tumore primitivo del cervello o una metastasi intra-cerebrale);
- Cancro attivo definito dalla presenza di malattia misurabile o di chemioterapia o radioterapia, di ormonoterapia o di terapia mirata o immunoterapia in corso (o prevista) al momento dell’inclusione;
- Evento indice obiettivamente documentato di TVP degli arti inferiori prossimale sintomatica o scoperta accidentalmente, di TVP iliaca, della vena cava inferiore o di EP sintomatica o scoperta accidentalmente in un’arteria polmonare segmentale o più prossimale.
(1) Si definisce TVP prossimale una TVP che coinvolge almeno la vena poplitea o una vena più prossimale, documentata da diagnostica per immagini mediante ecografia a compressione, associata a ecodoppler o TC con mezzo di contrasto o mediante risonanza magnetica.
(2) L’EP deve essere confermata mediante diagnostica per immagini come segue:
- un difetto di riempimento intraluminale nei rami segmentali o più prossimali alla TC del torace con mezzo di contrasto o all’angio-TC polmonare, oppure
- un difetto di riempimento intraluminale o un’interruzione improvvisa di un vaso di diametro superiore a 2,5 mm all’angiografia polmonare, oppure
- un difetto di perfusione di almeno il 75% di un segmento con una scintigrafia ventilatoria normale (alta probabilità) alla scintigrafia ventilatoria/perfusoria polmonare (VPLS).
(3) Si definisce TEV scoperto accidentalmente una TVP prossimale o un’EP rilevata mediante diagnostica per immagini in modo accidentale quando il paziente si sottopone alla diagnostica per immagini nell’ambito dei classici controlli di routine per il trattamento del cancro o per altri motivi, ma non per sospetto TEV (ad es. diagnosi o valutazione del cancro).
- Almeno 6 mesi di trattamento anticoagulante a dose terapeutica (indipendentemente dal trattamento anticoagulante e dalla dose), o trattamento anticoagulante nell’ambito di uno studio clinico per il trattamento dell’evento indice;
- Nessuna recidiva sintomatica obiettivamente documentata di TEV tra l’evento indice di TEV e la randomizzazione;
- Durata prevista del trattamento anticoagulante di almeno 12 mesi al momento della randomizzazione;
- Pazienti affiliati al regime di previdenza sociale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method of birth control [such as oral contraceptives, other hormonal contraceptives (vaginal products, skin patches, or implanted or injectable products), or mechanical products such as an intrauterine device or barrier methods (condoms)] to avoid pregnancy for the entire study
- Women who are pregnant or breastfeeding
- Women with a positive pregnancy test on enrollment or prior to investigational product administration
- Isolated sub-segmental incidental or symptomatic PE without associated DVT
- Isolated distal DVT of the legs
- Isolated upper-extremity DVT or superior vena cava thrombosis
- Isolated visceral thrombosis
- Isolated catheter thrombosis
- Objectively documented symptomatic recurrence of VTE after the index event under anticoagulant treatment
- VTE during anticoagulant treatment given at therapeutic dosage
- Subjects with indications for long-term treatment with a VKA, such as:
Mechanical heart valve
Antiphospholipid syndrome
- Subjects with indication for long-term anticoagulation with a VKA or a DOAC at therapeutic dosage
- Conditions increasing the risk of serious bleeding
intracranial or intraocular bleeding within the 6 months ;
major surgery within 2 weeks prior to randomization;
overt major bleeding at time of randomization.
- Life expectancy < 12 months
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) level 3 or 4
- Bacterial endocarditis
- Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure >180 mm Hg or diastolic blood pressure >110 mm Hg
- Platelet count <75,000/mm3;
- Hemoglobin < 8g /dl
- Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation; (see Section 5.9.2);
- Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range
- Subjects requiring ASA >165 mg/day at randomization or thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor).
- Subjects requiring dual anti-platelet therapy (such as ASA plus clopidogrel or ASA plus ticlopidine) at randomization. Subjects who transition from dual antiplatelet therapy to monotherapy prior to randomization will be eligible for the trial.
- Concomitant use of strong inhibitors of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., human immunodeficiency virus protease inhibitors or systemic ketoconazole) or strong inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., rifampicin, carbamazepine, or phenytoin).
- Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
- Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness
- Hypersensitivity to apixaban
- Subjects participating in another pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to affect the coagulation system
- Under 18 years old ;
- Patients under legal protection (guardianship) |
- Donne in età fertile che non vogliono o non possono usare un metodo contraccettivo accettabile (come i contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti transdermici o prodotti impiantati o iniettabili) o dispositivi meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (preservativi)) per evitare gravidanze per tutta la durata dello
studio;
- Donne in stato di gravidanza o in allattamento;
- Donne con test di gravidanza positivo all’inclusione o prima della somministrazione del trattamento dello studio;
- EP sottosegmentali isolate scoperte accidentalmente o sintomatiche senza TVP associata;
- TVP distale isolata degli arti inferiori;
- TVP isolata degli arti superiori o della vena cava superiore;
- Trombosi viscerale isolata;
- Trombosi isolata da catetere;
- Recidiva sintomatica obiettivamente documentata di TEV dopo l’evento indice sottoposta a trattamento anticoagulante;
- TEV insorto nel corso del trattamento anticoagulante somministrato a dose terapeutica;
- Soggetti che presentano un’indicazione per un trattamento di lungo corso con AVK (antagonista della vitamina K) come:
valvola cardiaca meccanica;
sindrome da antifosfolipidi.
- Soggetti che presentano un’indicazione per un trattamento di lungo corso con AVK o AOD a dose terapeutica;
- Condizioni che aumentano il rischio di emorragie maggiori:
emorragia intracranica o intraoculare insorta nei 6 mesi precedenti
intervento chirurgico maggiore nelle 2 settimane che precedono la randomizzazione;
emorragia maggiore manifesta al momento della randomizzazione.
- Aspettativa di vita < 12 mesi;
- Indice ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) di livello 3 o 4;
- Endocardite batterica;
- Ipertensione non controllata: pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg;
- Conta piastrinica < 75.000 / mm3;
- Tasso di emoglobina < 8g/dl;
- Clairance della creatinina < 30 ml /min secondo la formula di Cockcroft Gault;
- Epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi epatica o concentrazione di alanina aminotransferasi (ALAT) almeno 3 volte superiore al valore normale superiore e/o una concentrazione di bilirubina almeno 2 volte superiore al valore normale superiore;
- Soggetti che necessitano di trattamento con acido acetilsalicilico a una dose > 165 mg/die al momento della randomizzazione o di trattamento con una tienopiridina (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor);
- Soggetti che necessitano di biterapia antipiastrinica (come acido acetilsalicilico più clopidogrel o acido acetilsalicilico più ticlopidina) al momento della randomizzazione. I soggetti che passano dalla biterapia antipiastrinica alla monoterapia prima della randomizzazione saranno eleggibili per lo studio;
- Uso concomitante di inibitori forti del citocromo P-450 3A4 e della glicoproteina P (ad es. inibitori della proteasi del virus HIV o ketoconazolo per via sistemica) o di induttori forti del citocromo P450 3A4 e della glicoproteina
P (ad es. rifampicina, carbamazepina o fenitoina);
- Paziente privato della libertà o sotto provvedimento di tutela giuridica;
- Paziente internato per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. malattia infettiva);
- Ipersensibilità all’apixaban;
- Paziente che partecipa a un altro programma farmacoterapeutico con una terapia sperimentale nota per influire sulla coagulazione.
- Età inferiore a 18 anni.
- Pazienti incapaci in senso giuridico,, sotto protezione della giustizia, sotto curatela o sotto tutela.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the incidence of an adjudicated composite of recurrent symptomatic VTE (proximal and/or distal DVT and/or symptomatic PE and/or upper limb or CVC thrombosis) or incidental VTE (proximal DVT or PE), or death due to PE during the treatment period. |
Endpoint principale
Incidenza di un criterio composito per la recidiva di TEV sintomatico (TVP prossimale e/o distale e/o EP sintomatica e/o dell’arto superiore o trombosi da catetere venoso centrale) o TEV scoperto accidentalmente (TEV prossimale o EP) o morte dovuta a EP durante il periodo di trattamento.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary outcome is the incidence of adjudicated major and clinically relevant non-major bleeding during the treatment period.
Other secondary endpoints:
Adjudicated composite of :
- Recurrent symptomatic VTE ;
- VTE related-death ;
- All-cause death: all deaths will be adjudicated by the ICAC and classified as either VTE-related, cancer death (including all deaths due to the underlying cancer), bleeding-related or others, including all deaths due to a clearly documented other cause, such as for example respiratory failure (e.g., terminal emphysema), infections/sepsis, etc. ;
- Adjudicated major bleeding.
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Endpoint secondari:
L’endpoint secondario principale è l’incidenza delle emorragie clinicamente rilevanti (maggiori o non maggiori) insorte durante il periodo di trattamento.
Altri endpoint secondari
Criterio composito per i seguenti eventi insorti;
- recidiva di TEV sintomatico;
- mortalità per TEV;
- mortalità per qualsiasi causa: tutti i decessi saranno classificati come o correlati a TEV, o come correlati al cancro (compresi tutti i decessi dovuti al cancro soggiacente), o correlati a un’emorragia, o altro tipo di decesso, compresi tutti i decessi dovuti a un’altra causa chiaramente documentata, come insufficienza respiratoria (ad es. un enfisema terminale), infezioni / sepsi;
- sanguinamento maggiore.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 155 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Ultima Visita Ultima Oggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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