| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis) with objectively documented index event of symptomatic or incidental proximal DVT or symptomatic or incidental PE, after at least 6 months of anticoagulant therapy for the treatment of the index event, with no objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization. |
| Każdy nowotwór rozpoznany na podstawie badania histopatologicznego z obiektywnie udokumentowane zdarzenie indeksu objawowa lub incydentalna proksymalna DVT albo symptomatyczna lub incydentalna PE, po co najmniej 6 miesięcy przyjmowania leków przeciwzakrzepowych stosowane w związku ze zdarzeniem wskaźnikowym z brak obiektywnie udoku mentowanego nawrotu VTE między zdarzeniem, którego dotyczy badanie a randomizacją. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Venous thrombosis or pulmonary embolism, with cancer
|
| Zakrzepicy żył albo zatorowości płucnej z rakiem |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076654 |
| E.1.2 | Term | Cancer-associated thrombosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is non-inferior to a full-dose regimen of apixaban (5 mg bid) for the prevention of recurrent VTE in patients with cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal deep venous thrombosis (DVT) (symptomatic or incidental) or pulmonary embolism (PE) (symptomatic or incidental). |
| Określenie, czy terapia przy zastosowaniu schematu leczenia niską dawką apiksabanu (2,5 mg 2 x dziennie) nie jest mniej skuteczne niż leczenie przy zastosowaniu pełnej dawki apiksabanu (5 mg 2x dziennie) w zapobieganiu nawrotowi VTE u pacjentów z rakiem, który zakończyli co najmniej 6-miesięczną terapię przeciwzakrzepową w związku z udokumentowanym zdarzeniem proksymalnej zakrzepicy żył głębokich (DVT) (objawowej lub incydentalnej) albo zatorowości płucnej (PE) (objawowej lub incydentalnej) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective is to determine whether a low-dose regimen of apixaban (2.5 mg bid) is safer than a full dose regimen of apixaban (5 mg bid) in patients with active cancer who have completed at least 6 months of anticoagulant therapy for treating a documented index event of proximal DVT (symptomatic or incidental) or PE (symptomatic or incidental).
Other secondary objectives
To compare treatment effects of the reduced apixaban doses relative to full dose for the following:
- recurrent symptomatic VTE ;
- VTE-related death ;
- all-cause death ;
- major bleeding. |
Głównym celem drugorzędowym jest stwierdzenie, czy terapia przy zastosowaniu schematu leczenia niską dawką apiksabanu (2,5 mg razy na dobę) jest bezpieczniejsza niż leczenie przy zastosowaniu pełnej dawki apiksabanu (5 mg 2x dziennie) u pacjentów z aktywnym rakiem, którzy zakończyli co najmniej 6-miesięczną terapię przeciwzakrzepową w związku z udokumentowanym zdarzeniem proksymalnej DVT (objawowej lub incydentalnej) albo zatorowości płucnej (PE) (objawowej lub incydentalnej).
Inne cele drugorzędowe
Porównanie wyników leczenia przy zastosowaniu zmniejszonych dawek apiksabanu z wynikami leczenia pełną dawką apiksabanu:
- nawracająca objawowa VTE ;
- zgon w związku z VTE ;
- zgon z dowolnej przyczyny ;
- poważne krwawienie.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed Written Informed Consent
- Any cancer diagnosed histologically (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or intra-cerebral metastasis
- Active cancer defined as the presence of measurable disease or ongoing (or planned) chemotherapy, radiotherapy, hormonotherapy, targeted therapy, immunotherapy at inclusion.
- Objectively documented index event of :
symptomatic or incidental proximal lower-limb, iliac, inferior cava vena DVT or symptomatic or incidental PE in a segmental or larger pulmonary artery
(1) Proximal DVT is defined as DVT that involves at least the popliteal vein or a more proximal vein, demonstrated by imaging with compression ultrasound (CUS), including grey-scale or color-coded Doppler, or ascending contrast venography or contrast enhanced computed tomography or magnetic resonance imaging.
(2) PE has to be demonstrated by imaging as follows:
an intraluminal filling defect in segmental or more proximal branches on contrast enhanced chest computed tomography or on computed tomography pulmonary angiography ; or
an intraluminal filling defect or a sudden cutoff of vessels more than 2.5 mm in diameter on the pulmonary angiogram; or
a perfusion defect of at least 75% of a segment with a local normal ventilation result (high-probability) on ventilation/perfusion lung scan (VPLS)
(3) Incidental VTE is defined as proximal DVT or PE detected by imaging incidentally when a patient undergoes imaging studies as standard of care for the management of his or her malignancy or other reasons but not for a VTE suspicion(e.g. cancer diagnosis or staging).
- At least 6 months of anticoagulant therapy at therapeutic dosage (whatever the drug and the dosing), or completed assigned a clinical trial study treatment, for the treatment of the index event; and patient still receiving anticoagulant treatment after occurrence or the VTE index event.
- No objectively documented symptomatic recurrence of VTE between the index event and randomization.
- Anticipated duration of anticoagulant treatment of at least 12 months at the time of randomization.
- Patient affiliated to social security for French centers.
|
- Podpisana pisemna świadoma zgoda
- Każdy nowotwór rozpoznany na podstawie badania histopatologicznego (inny niż rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, pierwotny guz mózgu lub przerzut do mózgu)
- Aktywny rak definiowany jako występowanie mierzalnej choroby lub trwanie (lub planowanie) chemioterapii, radioterapii, hormonoterapii, terapii celowanej albo immunoterapii w momencie włączania do badania.
- Obiektywnie udokumentowane zdarzenie :
objawowa lub incydentalna proksymalna DVT dolnej kończyny, żyły biodrowej, żyły czczej dolnej albo symptomatyczna lub incydentalna PE w tętnicy płucnej segmentalnej lub większej
(1) Proksymalna DVT jest definiowana jako DVT, która obejmuje przynajmniej żyłę podkolanową lub żyłę bardziej proksymalną i która została wykazana w badaniu obrazowym z zastosowaniem ultrasonograficznego testu uciskowego (CUS), w tym badania dopplerowskiego w skali szarości lub kodowanego kolorem, albo flebografii wstępującej lub tomografii komputerowej z kontrastem, albo badania MRI.
(2) W badaniach obrazowych musi być wykazana PE w następujący sposób:
- ubytek wypełnienia naczyń segmentalnych lub bardziej proksymalnych odgałęzień w tomografii komputerowej lub w angiografii tomografii komputerowej tętnic płucnych; lub
- ubytek wypełnienia naczyń lub nagłe przerwanie drożności naczyń o średnicy ponad 2,5 mm w angiogramie tętnic płucnych; lub
− ubytek perfuzji co najmniej 75% segmentu przy prawidłowym wyniku badania lokalnej wentylacji (wysokie prawdopodobieństwo) w badaniu wentylacji/perfuzji płuc (VPLS)
(3) Incydentalna VTE jest definiowana jako proksymalna SDVT lub PE, rozpoznawana w czasie badań obrazowych przy okazji badań w ramach standardowego postępowania w związku z leczeniem raka lub z innych powodów, ale nie w związku z podejrzeniem VTE (np. diagnoza raka lub określanie jego stadium).
- Co najmniej 6 miesięcy przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawkach leczniczych (niezależnie od typu leku i dawkowania) lub zakończone leczenie przypisane w badaniu klinicznym, stosowane w związku ze zdarzeniem wskaźnikowym; a pacjent nadal otrzymuje leczenie przewciwzakrzepowe po wystąpieniu VTE.
- Brak obiektywnie udokumentowanego nawrotu VTE między zdarzeniem, którego dotyczy badanie a randomizacją.
- Przewidywany czas trwania terapii przeciwzakrzepowej co najmniej 12 miesięcy od czasu randomizacji.
- W przypadku ośrodków francuskich, przynależność do systemu opieki społecznej. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method of birth control [such as oral contraceptives, other hormonal contraceptives (vaginal products, skin patches, or implanted or injectable products), or mechanical products such as an intrauterine device or barrier methods (condoms)] to avoid pregnancy for the entire study
- Women who are pregnant or breastfeeding
- Women with a positive pregnancy test on enrollment or prior to investigational product administration
- Isolated sub-segmental incidental or symptomatic PE without associated DVT
- Isolated distal DVT of the legs
- Isolated upper-extremity DVT or superior vena cava thrombosis
- Isolated visceral thrombosis
- Isolated catheter thrombosis
- Objectively documented symptomatic recurrence of VTE after the index event under anticoagulant treatment
- VTE during anticoagulant treatment given at therapeutic dosage
- Subjects with indications for long-term treatment with a VKA, such as:
- Mechanical heart valve
- Antiphospholipid syndrome
- Subjects with indication for long-term anticoagulation with a VKA or a DOAC at therapeutic dosage
- Conditions increasing the risk of serious bleeding
- intracranial or intraocular bleeding within the 6 months ;
- major surgery within 2 weeks prior to randomization;
- overt major bleeding at time of randomization.
- Life expectancy < 12 months
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) level 3 or 4
- Bacterial endocarditis
- Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure >180 mm Hg or diastolic blood pressure >110 mm Hg
- Platelet count <75,000/mm3;
- Hemoglobin < 8g /dl
- Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation; (see Section 5.9.2);
- Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range
- Subjects requiring ASA >165 mg/day at randomization or thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor).
- Subjects requiring dual anti-platelet therapy (such as ASA plus clopidogrel or ASA plus ticlopidine) at randomization. Subjects who transition from dual antiplatelet therapy to monotherapy prior to randomization will be eligible for the trial.
- Concomitant use of strong inhibitors of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., human immunodeficiency virus protease inhibitors or systemic ketoconazole) or strong inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P Glycoprotein (e.g., rifampicin, carbamazepine, or phenytoin).
- Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
- Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness
- Hypersensitivity to apixaban
- Subjects participating in another pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to affect the coagulation system
- Under 18 years old ;
- Patients under legal protection (guardianship) |
- Kobiety zdolne do posiadania potomstwa, które nie chcą lub nie potrafią stosować właściwej metody antykoncepcyjnej [takiej jak doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (środki dopochwowe, plastry antykoncepcyjne, albo produkty wszczepiane lub wstrzykiwane), albo produkty mechaniczne, takie jak spirale domaciczne lub metody barierowe (prezerwatywy)] w celu zapobiegania ciąży przez cały okres badania
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Kobiety z dodatnim wynikiem testu ciążowego w czasie rekrutacji lub przed podaniem produktu badanego.
- Izolowana subsegmentalna (incydentalna lub objawowa) PE bez związanej z nią DVT
- Izolowana dystalna DVT kończyn dolnych
- Izolowana DVT kończyn górnych lub zakrzepica żyły głównej górnej
- Izolowana zakrzepica żył trzewnych
- Izolowana zakrzepica w związku z zastosowaniem cewnika
- Obiektywnie udokumentowany nawrót objawowej VTE po zdarzeniu wskaźnikowym, w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego.
- VTE w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego, przy podawaniu antykoagulantu w dawce terapeutycznej
- Pacjenci ze wskazaniami do długookresowego leczenia antagonistami witaminy K (VKA), tacy, jak:
- mający mechaniczna zastawkę serca
- z zespołem antyfosfolipidowym
- Pacjenci ze wskazaniem do długoterminowej terapii przeciwzakrzepowej przy użyciu VKA lub antykoagulantów doustnych (DOA) w dawkach terapeutycznych
- Stany zwiększające ryzyko poważnego krwawienia
- krwawienie śródczaszkowe lub śródoczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed randomizacją
- jawne znaczne krwawienie w czasie randomizacji
- Oczekiwana długość życia < 12 miesiące
- Wynik 3 lub 4 w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Bakteryjne zapalenie wsierdzia
- Nieopanowane nadciśnienie: skurczowe ciśnienie krwi >180 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >110 mm Hg
- Liczba płytek < 75 000/mm3
- Hemoglobina < 8g /dl
- Klirens kreatyniny < 30 ml /min na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta zob. punkt 5.7.4)
- Ostre zapalenie wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby, marskość wątroby; lub stężenie aminotransferazy alaninowej trzykrotnie lub więcej/albo stężenie bilirubiny dwukrotnie lub więcej przewyższające górną granicę prawidłowego zakresu
- Pacjenci wymagający w czasie randomizacji ASA >165 mg/dobę lub podawania pochodnych tienopirydyny (klopidogrelu, prasugrelu lub tikagreloru)
- Pacjenci wymagający w czasie randomizacji podwójnej terapii przeciwpłytkowej (na przykład kwas acetylosalicylowy plus klopidogrel lub kwas acetylosalicylowy plus tiklopidyna). Pacjenci, którzy przed randomizacją przeszli z podwójnej terapii przeciwpłytkowej na monoterapię kwalifikują się do badania
- Równoczesne stosowanie silnych inhibitorów zarówno cytochromu P-450 3A4, jak i glikoproteiny P (np. inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności albo ketokonazol do stosowania ogólnoustrojowego) albo silnych induktorów zarówno cytochromu P-450 3A4, jak i glikoproteiny P (np. ryfampicyna, karbamazepina lub fenoityna)
- Więźniowie lub osoby przymusowo zatrzymane
- Pacjenci, którzy są przymusowo zatrzymani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)
- Nadwrażliwość na apiksaban
- Pacjenci uczestniczący w innym programie farmakoterapeutycznym z zastosowaniem terapii eksperymentalnej, o której wiadomo, że oddziałuje na układ krzepnięcia
- Wiek poniżej 18 lat
- Pacjenci pod opieką prawną (nadzór kuratorski) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the incidence of an adjudicated composite of recurrent symptomatic VTE (proximal and/or distal DVT and/or symptomatic PE and/or upper limb or CVC thrombosis) or incidental VTE (proximal DVT or PE), or death due to PE during the treatment period. |
| Złożonym pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności jest potwierdzony nawrót objawowej VTE (proksymalna oraz/lub dystalna DVT oraz/lub objawowa PE oraz/lub zakrzepica żył górnej kończyny lub CVC), albo incydentalna VTE (proksymalna DVT lub PE), albo zgon z powodu PE w okresie leczenia. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary outcome is the incidence of adjudicated major and clinically relevant non-major bleeding during the treatment period.
Other secondary endpoints:
Adjudicated composite of :
- Recurrent symptomatic VTE ;
- VTE related-death ;
- All-cause death: all deaths will be adjudicated by the ICAC and classified as either VTE-related, cancer death (including all deaths due to the underlying cancer), bleeding-related or others, including all deaths due to a clearly documented other cause, such as for example respiratory failure (e.g., terminal emphysema), infections/sepsis, etc. ;
- Adjudicated major bleeding.
|
Najważniejszym drugorzędowym wynikiem jest wystąpienie w okresie leczenia potwierdzonego poważnego i klinicznie znaczącego, mniejszego krwawienia.
Inne drugorzędowe punkty końcowe:
Potwierdzone wystąpienie jednego ze zdarzeń:
- nawracająca objawowa VTE ;
- zgon w związku z VTE ;
- zgon z dowolnej przyczyny ;wszystkie zgony zaklasyfikowane jako mające związek z VTE, zgony spowodowane rakiem (w tym wszystkie zgony spowodowane współwystępującym rakiem), związane z krwawieniem lub inne, w tym zgony z dobrze udokumentowanej przyczyny, na przykład niewydolności oddechowej (np. terminalna postać rozedmy płuc), zakażenia/sepsy itp. ;
- Potwierdzone poważne krwawienie |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 155 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Ostatnia wizyta Ostatni temat |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
