| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally recurrent, inoperable, and/or metastatic inflammatory breast cancer with lymphangitic spread to the chest wall |
| Tumore infiammatorio della mammella con diffusione linfangitica alla parete toracica recidivato localmente, inoperabile, e/o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally recurrent, inoperable, and/or metastatic inflammatory breast cancer |
| Tumore infiammatorio della mammella recidivato localmente, inoperabile, e/o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021980 |
| E.1.2 | Term | Inflammatory carcinoma of the breast |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Assessment of the efficacy of pembrolizumab and Metronomic Cyclophosphamide according to Immune-related RECIST (irRECIST) criteria in patients with chest wall breast cancer. |
| Obiettivo primario è la valutazione dell’efficacia (misurata secondo i criteri ir RECIST) di Pembrolizumab e ciclofosfamide metronomica in pazienti con carcinoma mammario con presentazione linfangitica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Duration of response (DoR); Time to progression (TTP); Progression-free survival (PFS); Overall survival (OS) |
| Durata della risposta (DoR); Tempo alla progressione (TTP); sopravvivenza libera da progressione (PFS); Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically proven, PDL1 (=1%) positive and/or tumor infiltrating lymphocyte positive (=1%) locally advanced “chest wall” breast cancer (with or without distant metastases), who have been treated with chemotherapy or radiation therapy may be eligible for this study. Patients with cutaneous metastases only (with or without evidence of primary tumor) are eligible for the study.
2. Patients must have tissue accessible for serial biopsies.
3. Expected survival of > 3 months.
4. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research. Newly-obtained is defined as a specimen obtained up to 6 weeks (42 days) prior to initiation of treatment on Day 1. Subjects for whom newly-obtained samples cannot be provided (e.g. inaccessible or subject safety concern) may submit an archived specimen only upon agreement from the Sponsor.
5. Be 18 years of age on day of signing informed consent.
6. Be a female or male subject with IBC with lymphangitic spread to the chest wall. ER, PgR and HER2 status determination is required for enrollment.
7. Have provided tissue for PD-L1 biomarker analysis from a newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion (mandatory) and received permission for enrollment from the Core Lab based on the adequacy of the biopsy specimen. Repeat samples may be required if adequate tissue is not provided.
8. Have measurable metastatic disease based on irRECIST criteria as determined by central radiology review. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable, if progression has been demonstrated in such lesions.
9. Note: The exact same image acquisition and processing parameters should be used throughout the study.
10. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale. Assessment should be performed within 10 days of treatment initiation.
11. Female subjects of childbearing potential (Section 2.9.2) must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in Section 2.9.2 – Contraception, for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication.
12. Male subjects childbearing potential (Section 2.9.2) must agree to use an adequate method of contraception as outlined in Section 2.9.2- Contraception, starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy..
13. Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject..
14. Female subjects of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
15. Patients with hormone receptor-positive and/or HER2-positive breast cancer would be eligible for the study only if their disease is considered refractory to hormonal or anti-HER2 agents, respectively, and no further hormonal or anti-HER2 treatment is indicated.
17. Demonstrate adequate organ function in all screening labs that should be performed within 10 days of treatment initiation. |
1. Cancro al seno, PD-L1 (=1%) positivo e/o tumore infiltrante linfociti positivi (=1%) localmente avanzato con prova istologica (con o senza metastasi), che sono stati trattati con la chemioterapia o la radioterapia possono beneficiare di questo studio. I pazienti con solo metastasi cutanee (con o senza evidenza di tumore primario) sono eleggibili per lo studio.
2. I pazienti devono avere del tessuto accessibile per biopsie seriali.
3. Devono avere sopravvivenza attesa > di 3 mesi.
4. Essere disposti e in grado di fornire per iscritto il consenso informato / assenso per lo studio. Il soggetto può anche fornire il consenso / assenso per Ricerche biomediche Future. Tuttavia, il soggetto può partecipare alla sperimentazione principale senza partecipare a Future Ricerche Biomediche. Un campione viene definito newly-obtained se viene ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento, il giorno 1. I soggetti per i quali non è possibile garantire campioni Newly-obtained (ad esempio, inaccessibilità o motivi di sicurezza del soggetto) possono presentare un campione d’archivio solo previo accordo da sponsor.
5. avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
6. Essere un soggetto femminile o maschile con IBC con diffusione linfangitica alla parete toracica. La determinazione dello status di ER, PgR di HER2 è richiesto per l’arruolamento.
7. Aver fornito il tessuto per l’analisi dei biomarker per PD-L1 da un nucleo ottenuto di recente o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale (obbligatoria) e ha ricevuto l'autorizzazione all’arruolamento dal laboratorio basata sulla adeguatezza del campione bioptico. Può risultare necessario ripetere i campioni se non viene fornuto tessuto adeguato.
8. Avere malattia metastatica misurabile sulla base di criteri irRECIST 1.1, come determinato dalla revisione radiologica centrale. Le lesioni tumorali situate in una zona precedentemente irradiata sono considerate misurabili, se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni.
9. Nota: l’esatta stessa acquisizione ed elaborazione di immagini deve essere utilizzata nel corso dello studio.
10. Avere un performance status di 0 o 1 sulla Performance Scale ECOG. La valutazione deve essere effettuata al più 10 giorni prima dell’inizio del trattamento.
11. soggetti di sesso femminile in età fertile (sezione 2.9.2) devono essere disposti a usare un metodo adeguato di contraccezione come indicato nella Sezione 2.9.2
12. Soggetti di sesso maschile in età fertile (sezione 2.9.2) devono accettare di utilizzare un metodo di contraccezione adeguato a come indicato nella Sezione 2.9.2- Contraccezione, iniziando dalla prima dose di terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia. .
13. L’astinenza è un metodo di contraccezione accettabile se questa rappresenta lo stile di vita o il metodo di contraccezione preferito dal paziente.
14. soggetti di sesso femminile in età fertile dovrebbero avere un test di gravidanza delle urine o sierico negativo nelle 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà necessario un test di gravidanza sierico.
15. I pazienti con cancro al seno positivo ai recettori ormonali e/o HER2-positivo sarebbero eleggibili per lo studio solo se la loro malattia è considerata refrattaria ad agenti anti-ormonali o anti-HER2, rispettivamente, e non è indicato un ulteriore trattamento ormonale o anti-HER2 .
17. Dimostrare un'adeguata funzione d'organo come da screening di laboratorio che devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
3. Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Hypersensitivity to pembrolizumab or any of its excipients.
5. Has had a prior anti-cancer monoclonal antibody (mAb) within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., = Grade 1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier.
6. Has had prior chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 2 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., = Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered agent.
- Note: Subjects with = Grade 2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study.
- Note: If subject received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer.
8. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
9. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
10. Has known history of, or any evidence of active, non-infectious pneumonitis.
11. Has an active infection requiring systemic therapy.
12. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
13. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
14. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
15. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent. |
1. Sta attualmente partecipando a uno studio e ne sta ricevendo terapia o ha partecipato ad uno studio di un farmaco sperimentale e ne ha ricevuto la terapia o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento.
2. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualunque altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti alla prima dose del trattamentoin studio.
3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillo della tubercolosi).
4. Ha ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
5. Ha già ricevuto un anticorpo monoclonale anti-tumorale (mAb) nelle 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, Giorno 1, o che non ha recuperato (vale a dire, grado =1 o uguale al basale) eventi avversi causati da agenti somministrati più di 4 settimane prima.
6. Ha precedentemente ricevuto chemioterapia, target-therapy con piccole molecole o la radioterapia nelle 2 settimane precedenti il giorno 1 di terapia in studio o che non ha recuperato (vale a dire, Grado =1 o uguale al basale) eventi avversi sviluppati a causa di un agente precedentemente somministrato.
- Nota: I soggetti con neuropatia di grado =2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
- Nota: se un soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, esso deve aver recuperato adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento prima di iniziare la terapia.
7. Ha un tumore maligno noto aggiuntivo che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro della cervice uterina in situ.
8. Ha metastasi attive conosciute del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione all'imaging di massimo quattro settimane prima della prima dose del trattamento di studio e gli eventuali sintomi neurologici siano stati riportati alla condizione basale), non ci sia alcuna evidenza di progressione delle metastasi o di insorgenza di nuove, e non si stia utilizzando steroidi da almeno 7 giorni prima del trattamento di studio. Questa eccezione non prende in considerazione la meningite carcinomatosa, che è esclusa a prescindere dall’ ipotetica stabilità clinica.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es., la tiroxina, l'insulina, o la terapia sostitutiva con corticosteroidi a livelli fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc) non è considerato una forma di trattamento sistemico.
10. Ha storia nota di, o qualsiasi evidenza di, polmonite attiva non infettiva.
11. Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica.
12. Ha una storia o evidenza ricorrente di qualsiasi condizione, terapia, o anomalia di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata del processo, o se lo sperimentatore dovesse ritenere che non sia nel miglior interesse del paziente ricevere il trattamento dello studio.
13. Ha sofferto di disturbi psichiatrici o di disturbo da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la cooperazione e con le esigenze dello studio.
14. E’ incinta o in allattamento, o in attesa di concepire o di diventare padre entro la durata prevista del trattamento, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento di prova.
15. Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, o agente anti-PD-L2. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint will be objective response (confirmed CR or PR as best overall response) based on irRECIST criteria and also based on evaluable disease. |
| L'end point primario sarà la risposta obiettiva (CR confermata oppure PR quale miglior risposta complessiva) basata su i criteri irRECIST e anche sulla malattia valutabile. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression free survival; Duration of response; Overall survival |
| Sopravvivenza libera da progressione; Durata della risposta; Sopravvivenza globale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 months; 24 months; 24 months |
| 24 mesi; 24 mesi; 24 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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