E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients affected by Warm Antibody Autoimmune Hemolytic Anemia (wAIHA) or Cold Agglutinin Disease (CAD) |
Pazienti affetti da anemia emolitica autoimmune da anticorpi a caldo (wAIHA) o malattia da agglutinine a freddo (CAD) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Autoimmune haemolytic anaemia |
Anemia emolitica autoimmune |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10002045 |
E.1.2 | Term | Anaemia haemolytic |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety, tolerability, preliminary efficacy and PK of multiple SC doses of APL-2 in subjects with Warm Antibody Autoimmune Hemolytic Anemia (wAIHA) or Cold Agglutinin Disease (CAD). |
Valutare la sicurezza, la tollerabilit¿, l'efficacia preliminare e la farmacocinetica di dosi multiple di APL-2 in soggetti affetti da anemia emolitica autoimmune da anticorpi ¿caldi¿ (Warm Antibody Autoimmune Hemolytic Anemia, wAIHA) o da malattia da agglutinine a freddo (Cold Agglutinin Disease, CAD). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Exploratory objective: to evaluate the PD of multiple SC doses of APL-2 when administered to patients with Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA). |
Obiettivo eplorativo: valutare la farmacodinamica di dosi multiple di APL-2 quando somministrato nei pazienti con Anemia emolitica autoimmune (AIHA). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.At least 18 years of age 2.Weight < 125 Kg 3.Subjects must have a primary diagnosis of wAIHA or CAD defined by the presence of hemolytic anemia and positive DAT for wAIHA (IgG) or CAD (C3) 4.Hemoglobin <11 g/dL 5.Clinical symptoms of hemolysis with abnormal values by any of the hemolytic markers: a.Increased absolute reticulocyte count (above ULN); b.Reduced haptoglobin (below LLN); c.Increased lactase dehydrogenase (LDH) (above ULN); d.Increased indirect bilirubin (above ULN) 6.Women of child-bearing potential (WOCBP) (defined as any female who has experienced menarche and who is NOT permanently sterile or postmenopausal. Postmenopausal is defined as 12 consecutive months with no menses without an alternative medical cause)m ust have a negative pregnancy test at screening and must agree to use protocol defined methods of contraception for the duration of the study and 60 days after their last dose of study drug 7.Males must agree to use protocol defined methods of contraception and agree to refrain from donating sperm for the duration of the study and 60 days after their last dose of study drug 8.Able to provide documentary evidence of Neisseria meningitides types A, C, W, Y and B (administered as two separate vaccinations), Pneumococcal conjugate vaccine or Pneumococcal polysaccharide vaccine 23 (PCV13 or PPSV23, respectively) and Haemophilus influenzae Type B (Hib) vaccination within 2 years prior to Day -14, OR willing to receive vaccinations against Neisseria meningitides at least two weeks prior to dosing on Day 1 with a booster after Day 56 (for both vaccinations) and Pneumococcal and Hib vaccines prior to dosing on Day 1 9.Willing and able to give informed consent 10.Specific for wAIHA: Relapsed from, did not respond or relapsed, or did not tolerate, at least one prior wAIHA treatment regimen (such as prednisone, rituximab). |
1.Almeno 18 anni di età 2.Peso <125 kg 3.Soggetti con diagnosi primaria di wAIHA o CAD, definita come presenza di anemia emolitica e test di Coombs diretto (Direct Antiglobulin Test, DAT) positivo per wAIHA (IgG) o CAD (C3) 4.Emoglobina <11 g/dl 5.Sintomi clinici di emolisi con valori anomali di uno qualsiasi dei seguenti marker di emolisi: • aumento della conta assoluta dei reticolociti [oltre il limite superiore di normalità (upper limit of normal, ULN)]; • diminuzione dell'aptoglobina [al di sotto del limite inferiore di normalità (lower limit of normal, LLN)]; • aumento della lattato deidrogenasi (lactate dehydrogenase, LDH) (al di sopra dell'ULN); • aumento della bilirubina indiretta (al di sopra dell'ULN) 6.I soggetti di sesso femminile in età fertile (women of childbearing potential, WOCBP, definiti come donne post-menarca NON permanentemente sterili né in post-menopausa, laddove per post-menopausa si intende amenorrea per 12 mesi consecutivi in assenza di altra causa clinica) devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening e acconsentire a utilizzare i metodi di contraccezione previsti dal protocollo per tutta la durata dello studio e per i 60 giorni successivi alla somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio 7.I soggetti di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare i metodi di contraccezione previsti dal protocollo e ad astenersi dalle donazioni di sperma per tutta la durata dello studio e per i 60 giorni successivi alla somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio 8.Soggetti in grado di fornire documentazione attestante l'avvenuta somministrazione del vaccino anti Neisseria meningitidis, sierotipi A, C, W, Y e sierotipo B (sotto forma di due vaccini distinti), del vaccino anti-pneumococcico coniugato 13-valente (PCV13) o del vaccino anti-pneumococcico polisaccaridico 23-valente (PPSV23) e del vaccino anti Haemophilus influenzae di tipo B (Hib), nei 2 anni precedenti il Giorno -14, OPPURE disposti a sottoporsi ai vaccini anti Neisseria meningitidis almeno due settimane prima della somministrazione della dose prevista per il Giorno 1 con un richiamo dopo il Giorno 56 (per entrambe le vaccinazioni) e ai vaccini anti-pneumococco e anti-Hib almeno due settimane prima della somministrazione della dose prevista per il Giorno 1 9.Soggetti disposti e in grado di fornire il proprio consenso informato 10.Specifico per wAIHA: soggetti in recidiva dopo almeno un precedente regime terapeutico per wAIHA (ad es. prednisone, rituximab), non rispondenti o con problemi di tollerabilità. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior treatment with rituximab within 90 days 2.Deficiency of iron, folic acid and vitamin B12 prior to treatment phase 3.Abnormal liver function as indicated by a direct bilirubin above normal level, and/or an AST or ALT level > 2x upper limit of normal. Elevated indirect bilirubin due to hemolysis is not an exclusion criteria 4.Creatinine clearance (CrCl) <60 mL/min (Cockcroft-Gault formula) at screening 5.Active aggressive lymphoma requiring therapy or an active non-lymphatic malignant disease other than basal cell carcinoma or CIS of the cervix 6.Presence or suspicion of active bacterial or viral infection, in the opinion of the Investigator, at screening or severe recurrent bacterial infections 7.Participation in any other investigational drug trial or exposure to other investigational agent, device, or procedure within 30 days prior to screening period 8.Pregnant, breast-feeding, or intending to conceive during the course of the study, including the Post-Treatment Phase 9.Inability to cooperate or any condition that, in the opinion of the investigator, could increase the subject's risk by participating in the study or confound the outcome of the study 10.Myocardial infarction, CABG, coronary or cerebral artery stenting and /or angioplasty,stroke, cardiac surgery, or hospitalization for congestive heart failure within 3 months or > Class 2 Angina Pectoris or NYHA Heart Failure Class >2 11.QTcF > 470 ms 12.PR > 280 ms 13.Mobitz II 2nd degree AV Block, 2:1 AV Block, High Grade AV Block, or Complete Heart Block unless the patient has an implanted pacemaker or implantable cardiac defibrillator (ICD) with backup pacing capabilities. |
1.Trattamento con rituximab nei 90 giorni precedenti 2.Carenza di ferro, acido folico e vitamina B12 prima della fase di trattamento 3.Funzionalità epatica anomala, evidenziata da livello superiore alla norma di bilirubina diretta e/o livello di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore di normalità. L'aumento della bilirubina indiretta dovuto a emolisi non è un criterio di esclusione 4.Clearance della creatinina (ClCr) <60 ml/min (formula di Cockcroft e Gault) allo screening 5.Linfoma aggressivo attivo che necessita di terapia o neoplasia maligna non linfatica attiva diversa da carcinoma basocellulare o carcinoma in situ (CIS) della cervice uterina 6.Presenza o sospetto di infezione batterica o virale attiva, a giudizio dello sperimentatore allo screening, oppure infezioni batteriche gravi ricorrenti 7.Partecipazione a qualsiasi altro trial clinico con farmaco sperimentale o esposizione ad altro agente, dispositivo o procedura sperimentale nei 30 giorni che precedono il periodo di screening 8.Donne in gravidanza, in allattamento o che stanno programmando una gravidanza per il periodo dello studio clinico,inclusa la fase post-trattamento 9.Incapacità di collaborare o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio a cui è esposto il soggetto in caso di partecipazione allo studio, oppure confondere i risultati dello studio 10.Infarto miocardico, impianto di bypass aorto-coronarico, procedure di stenting e/o angioplastica coronarica o cerebrale,ictus, intervento cardiochirurgico o ricovero per insufficienza cardiaca congestizia nei 3 mesi precedenti o angina pectoris classe > II o insufficienza cardiaca classe > II secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) 11.QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >470 ms 12.Intervallo P-R >280 ms 13.Blocco atrioventricolare (AV) di tipo II (Mobitz II) di secondo grado, blocco AV 2:1, blocco AV di alto grado o blocco atrioventricolare di III grado, a meno che il paziente non sia portatore di pacemaker o defibrillatore cardiaco impiantabile (implantable cardioverter-defibrillator, ICD) con funzione di stimolazione di backup. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence and severity of treatment emergent adverse events (TEAEs) following administration of multiple doses of subcutaneous (SC) APL-2. |
Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (treatment emergent adverse events, TEAE) in seguito alla somministrazione sottocutanea di dosi multiple di APL-2. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12. |
Questo endpoint verrà valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline in Hb; Number of red blood cell (RBC) transfusions during study; Change from baseline in absolute reticulocyte count; Change from baseline in LDH; Change from baseline in haptoglobin.; Change from baseline in indirect bilirubin; Change from baseline in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Scale, and the Linear Analog Scale Assessment scale (LASA) including energy level, ability to perform daily activity, and overall quality of life (QoL); APL-2 serum concentrations and pharmacokinetic (PK) parameters as appropriate.; Exploratory PD markers include: -Complement (e.g., CH50, AH50, and C3) activity and levels -C3 deposition on RBC cells |
Variazione dell' emoglobina (Hb) rispetto al basale; Numero di trasfusioni di eritrociti durante lo studio; Variazione della conta assoluta dei reticolociti rispetto al basale; Variazione dell' LDH rispetto al basale; Variazione dell'aptaglobina rispetto al basale.; Variazione della bilirubina indiretta rispetto al basale; Variazione rispetto al basale del punteggio al questionario FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) per la valutazione della fatica e sulla scala LASA (Linear Analog Scale Assessment) relativa a livello di energia, capacit¿ di svolgere le attivit¿ quotidiane e qualit¿ della vita (QoL) globale.; Concentrazioni sieriche di APL-2 e parametri farmacocinetici (PK), come opportuno.; I marker farmacodinamici (PD) esplorativi includono: -attivit¿ del complemento e livelli dei singoli componenti (ad es. CH50,AH50 e C3); -deposizione di C3 sugli eritrociti. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12.; This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12. ; This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12. ; This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12. ; This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12. ; This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12. ; This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12.; This endpoint will be assessed at months 2, 3, 6, and 12. ; This endpoints will be assessed at months 2, 3, 6, and 12.
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Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12.; Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12. ; Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12.; Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12.; Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12. ; Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12.; Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12.; Questo endpoint verr¿ valutato ai mesi 2, 3, 6 e 12; Questi endpoint saranno valutati ai mesi 2, 3, 6 e 12. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 1 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is scheduled after completion of the Exit Visit evaluations in the 2 cohorts. |
La fine dello studio ¿ prevista dopo il completamento delle valutazioni della visita conclusiva nelle 2 coorti. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |