| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Microsatellite-stable (MSS) Metastatic Colorectal Cancer with RAS Mutation |
| Cáncer colorrectal metastásico con microsatélite estable (MSE) con mutación RAS previamente tratado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| Cáncer colorrectal metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b:
Determine the MTD and RP2D of binimetinib administered in combination with nivolumab
Determine the MTD and RP2D of binimetinib administered in combination with nivolumab plus ipilimumab
Phase 2:
Assess the preliminary antitumor activity of the treatment combinations |
Fase 1b:
o Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de binimetinib administrado en combinación con nivolumab
o Determinar la DMT y la DRF2 de binimetinib administrada en combinación con nivolumab más ipilimumab
Fase 2:
Evaluar la actividad antitumoral preliminar de las combinaciones de tratamiento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b only:
Assess the activity of the treatment combinations
Both Phases:
Characterize the safety profile of the treatment combinations
Characterize the PK of binimetinib in both treatment combinations |
Fase 1b solo:
Evaluar la actividad antitumoral preliminar de las combinaciones de tratamiento basadas en RECIST versión 1.1
Ambas fases:
Caracterizar el perfil de seguridad de las combinaciones de tratamiento
Caracterizar la farmacocinética (FC) de binimetinib en ambas combinaciones de tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Prescreening Inclusion Criteria:
1. Provide a signed and dated Prescreening ICF.
2. Male or female ≥ 18 years of age at the time of signing the Screening ICF.
3. Measurable, histologically/cytologically confirmed mCRC.
4. Have willingness or ability to participate in the study.
5. Able to provide a sufficient amount (tumor block or minimum of 6 slides) of representative tumor specimen (primary or metastatic, archival or newly obtained) for central laboratory testing of RAS mutation status and MSS.
a. If a fresh tissue sample is provided, a blood sample is required.
6. Have received no more than 2 prior lines of therapy (maintenance therapy given in the metastatic setting will not be considered a separate regimen). Generally, treatments that are separated by an event of progression are considered different regimens.
7. No known contraindications to study treatment.
Screening Inclusion Criteria:
1. Patients must meet all Prescreening inclusion criteria.
2. Provide a personally signed and dated Screening ICF.
3. mCRC categorized as MSS by polymerase chain reaction (PCR) per local assay at any time prior to Screening or by the central laboratory.
4. RAS mutation per local assay at any time prior to Screening or by the central laboratory.
5. Have received at least 1 prior line of therapy and meets at least one of the following criteria:
a. were unable to tolerate the prior first-line regimen
b. experienced disease progression during or after prior first-line regimen for metastatic disease
c. progressed during or within 3 months of completing adjuvant chemotherapy
Note: Generally, treatments that are separated by an event of progression are considered different regimens.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1.
7. Female patients are either postmenopausal for at least 1 year, are surgically sterile for at least 6 weeks; if a female patient is of childbearing potential, she must agree to follow instructions for acceptable or highly effective method(s) of contraception for the duration of study treatment and for 5 months after the last dose of study treatment with nivolumab (i.e., 30 days [duration of ovulatory cycle] plus the time required for the investigational drug to undergo approximately 5 half-lives)
8. Non-sterile male patients who are sexually active with female partners of childbearing potential must agree to follow instructions for acceptable or highly effective method(s) of contraception for the duration of study treatment and for 7 months after the last dose of study treatment with nivolumab (i.e., 90 days [duration of sperm turnover] plus the time required for the investigational drug to undergo approximately 5 half-lives) (Section 5.3).
9. Adequate renal and bone marrow function as measured by the following Screening laboratory values:
a. White blood cells (WBC) ≥ 2000/μL
b. Neutrophils ≥ 1500/μL
c. Platelets ≥ 100 ×103/μL
d. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
e. Serum creatinine ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance > 50 mL/min (using the Cockcroft Gault formula)
10. Adequate hepatic function characterized by the following Screening laboratory values:
a. Serum total bilirubin ≤ 1.5 × ULN and < 2 mg/dL Note: Patients who have a total bilirubin level > 1.5 × ULN will be allowed if their indirect bilirubin level is ≤ 1.5 × ULN.
b. ALT and/or AST ≤ 2.5 × ULN, or ≤ 5 × ULN in presence of liver metastases
11. Adequate cardiac function as follows:
a. LVEF ≥ 50% or above institutional normal value as determined by a MUGA scan or ECHO
b. QTcF interval ≤ 480 msec (preferably the mean from triplicate electrocardiograms (ECGs)
12. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures including computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) scans. |
Las pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el periodo de preselección:
1. Proporcionar un formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado.
2. Ser hombres o mujeres de ≥18 años de edad en el momento de la firma del FCI de selección.
3. CCRm medible, confirmado histológicamente/citológicamente.
4. Mostrar disposición o capacidad para participar en el estudio.
5. Capacidad para proporcionar una cantidad suficiente (bloque tumoral o mínimo de 6 portaobjetos) de una muestra tumoral representativa (principal o metastásica, de archivo o nueva) para pruebas del laboratorio central del estado de la mutación RAS y MSE.
a. Si se facilita una muestra de tejido fresca, se requiere una muestra de sangre.
6. Haber recibido no más de 2 líneas de tratamiento previas (el tratamiento de mantenimiento administrado en el escenario metastásico no se considerará un régimen separado). Por lo general, los tratamientos separados por un acontecimiento de progresión se consideran pautas distintas.
7. Ausencia de contraindicaciones conocidas al tratamiento del estudio.
Criterios de selección de la selección
Los pacientes deberán cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para poder inscribirse en el estudio:
1. Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión preselección.
2. Proporcionar un FCI de preselección firmado y fechado personalmente.
3. CCRm categorizado como MSE mediante la reacción de las cadenas de polimerasa (RCP) según un ensayo local en cualquier momento antes de la selección o por el laboratorio central.
4. Mutación RAS según ensayo local en cualquier momento antes de la selección o por el laboratorio central.
5. Haber recibido al menos una línea previa de tratamiento y cumplir al menos uno de los siguientes criterios:
a. no eran capaces de tolerar el régimen previo de primera línea
b. experimentó progresión de la enfermedad durante o con posterioridad al régimen previo de primera línea para enfermedad metastásica
c. progresión durante o dentro de los 3 meses desde la finalización de la quimioterapia adyuvante
Nota: Por lo general, los tratamientos separados por un acontecimiento de progresión se consideran pautas distintas.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 o 1
7. Las pacientes son posmenopáusicas desde hace, al menos, 1 año, son quirúrgicamente estériles desde hace, al menos, 6 semanas; si una paciente está en edad fértil, debe aceptar seguir las instrucciones para el empleo de métodos anticonceptivos aceptables o altamente eficaces durante el tiempo que dure el tratamiento del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio con nivolumab (es decir, 30 días [duración del ciclo de ovulación] más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente 5 semividas).
8. Los pacientes varones que no sean estériles y que sean sexualmente activos con parejas de sexo femenino en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de uso de métodos anticonceptivos aceptables o altamente eficaces durante el tiempo que dure el tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio con nivolumab (es decir, 90 días [duración de la producción de esperma] más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación se somete a aproximadamente 5 semividas) (Sección 5.3).
9. Función renal y de la médula ósea adecuadas medidas mediante los siguientes valores analíticos de selección:
a. Leucocitos (LEU) ≥2000/µl
b. Neutrófilos ≥1500/µl
c. Plaquetas ≥100 ×103/µl
d. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
e. Creatinina sérica 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de la creatinina calculado >50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault)
10. Función hepática adecuada caracterizada por los siguientes valores analíticos de selección:
a. Bilirrubina sérica total ≤1,5 veces el LSN y <2 mg/dl
Nota: Los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total >1,5 veces el LSN serán admitidos si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤1,5 veces el LSN.
b. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el LSN, o ≤5 veces el LSN en presencia de metástasis hepática
11. Función cardiaca adecuada, según el siguiente criterio:
a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % o por encima del valor normal de la institución, según se determine mediante una ventriculografía o un ecocardiograma
b. Intervalo QTcF ≤480 ms (preferiblemente la media de 3 electrocardiogramas [ECG])
12. Predisposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, incluidas exploraciones por tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Prescreening Exclusion Criteria:
1. Prior treatment with any MEK inhibitor.
2. Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.
3. Any untreated central nervous system (CNS) lesion. However, patients are eligible if: a) all known CNS lesions have been treated with radiotherapy or surgery, and b) patients remained without evidence of CNS disease progression ≥ 4weeks after treatment, and c) patients must be off corticosteroid therapy for ≥ 3 weeks.
4. Patients with an active, known or suspected autoimmune disease. Patients with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
5. Partial or complete bowel obstruction.
6. Impaired gastrointestinal function or disease that may significantly alter the absorption of binimetinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled vomiting, malabsorption syndrome, small bowel resection with decreased intestinal absorption) or baseline diarrhea ≥ Grade 1.
7. Known history of RVO.
8. Concurrent or previous other malignancy within 5 years of study entry, except cured basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in-situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy
9. Known history of Gilbert’s syndrome.
10. Severe uncontrolled medical illness.
11. Psychiatric illness inhibiting informed consent or protocol compliance.
12. Pregnant or breastfeeding females.
13. History of severe hypersensitivity reactions to mAbs.
14. History of allergy or intolerance (unacceptable AEs) to study drug components or polysorbate-80-containing infusions.
Screening Exclusion Criteria:
1. Patients must not meet any of the Prescreening exclusion criteria.
2. Treatment with systemic immunosuppressive medications (including but not limited to prednisone, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti-tumor necrosis factor [anti-TNF] agents) within 2 weeks prior to first day of study treatment:
a. The use of inhaled corticosteroids and mineralocorticoids (e.g., fludrocortisone) and topical steroids are allowed. Patients who have received acute and/or low-dose systemic immunosuppressant medications (e.g., a one-time dose of dexamethasone for nausea or chronic use of ≤ 10 mg/day of prednisone or dose-equivalent corticosteroid) may be enrolled in the study after discussion with and approval by the Sponsor’s Medical Monitor.
3. Impaired gastrointestinal function or disease that may significantly alter the absorption of binimetinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled vomiting, malabsorption syndrome, small bowel resection with decreased intestinal absorption) or baseline diarrhea ≥ Grade 1.
4. History of thromboembolic or cerebrovascular events ≤ 6 months prior to starting study treatment, including transient ischemic attacks, cerebrovascular accidents, deep vein thrombosis or pulmonary emboli.
5. Uncontrolled hypertension defined as persistent systolic blood pressure ≥ 150 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg despite current therapy.
6. Concurrent neuromuscular disorder that is associated with the potential of elevated CK (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy).
7. History or current evidence of RVO or current risk factors for RVO (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes).
8. Clinically significant cardiac disease, including, but not limited to, any of the following:
a. Congestive heart failure requiring treatment (New York Heart Association Grade ≥ 2).
b. Clinically significant and uncontrolled atrial fibrillation.
c. History of acute coronary syndromes including myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass grafting, coronary angioplasty, or stenting < 6 months prior to screening.
d. Symptomatic chronic heart failure, history or current evidence of clinically significant cardiac arrhythmia and/or conduction abnormality < 6 months prior to screening except controlled atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia.
9. Residual CTCAE ≥ Grade 2 toxicity from any prior anticancer therapy, with the exception of Grade 2 alopecia or Grade 2 neuropathy.
10. Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
11. Any positive test for hepatitis B virus or hepatitis C virus indicating acute or chronic infection, and/or detectable virus. |
Criterios de exclusión preselección
1. Tto. previo con cualq. inhibidor de MEK.
2. Tto. previo con antic. anti-muerte programada (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno-4 asociado al linf. T citotóxico (CTLA-4), o cualq. otro antic. o fárm. dirigido específ. a la coestim. de los linf. T o a las vías de control.
3. Cualq. lesión no tratada del sist. nerv. central (SNC). Sin embargo, los pac. son aptos si: a) todas las lesiones del SNC conocidas han sido tratadas con radiot. o cirugía, y b) los pac. permanecieron sin evidencia de progr. de la enf. del SNC ≥4 sem. después del tto., y c) los pac. no reciben tto. con corticost. durante ≥3 sem.
4. Pac. con una enf. autoinm. activa, supuesta o conocida. Se permite la inclusión de pac. con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroid. que solo necesita hormonot. restitutiva, trast. cutáneos (vitíligo, la psoriasis o la alopecia) q no requieran un tto. sistém. o las afecc. q no se prevé que reaparezcan sin un desencadenante externo.
5. Obstrucción intest. parcial o completa.
6. Alt. de la fón gastrointestinal o enf. q podría alterar de forma signific. la abs. de binimetinib (p. ej., enf. ulcerativas, vómitos incontrolados, sínd. de mala abs., resección del intest. delgado con dism. de la abs. intest.) o diarrea inicial de grado ≥1.
7. Antec. conocidos de oclusión de la vena retiniana (RVO).
8. Neoplasia maligna simultánea o previa dentro de los 5 años de la entrada en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello del útero u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente
9. Anteced. conocido de sínd. de Gilbert.
10. Enf. médica grave no controlada.
11. Enf. psiquiát. q inhibe el cumplim. del protocolo o la validez del consent. inform.
12. Muj. embarazadas o en período de lactancia.
13. Anteced. de reacciones de hipersens. graves a anticuerpos monoclonales (Acm).
14. Anteced. de alergia o intolerancia (AA inaceptables) a los comp. del fármaco del estudio o inf. q contienen polisorbato-80.
Criterios de exclusión de la selección
1. Los pac. no deben cumplir ninguno de los sig. criterios de excl. antes de la selección.
2. Tto. con inmunodep. sistém. (incluidos, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antag. del factor de necrosis tumoral [antiTNF]) en las 2 sem. previas al primer día de tto. del estudio.
a. El uso de corticost. inhalados y mineralocort. (p. ej., fludrocortisona) y esteroides tópicos está permitido. Los pac. que han recibido inmunosup. sistém. agudos y/o de dosis baja (p. ej., una dosis puntual de dexametasona para nauseas o uso crónico de ≤10 mg/día de prednisona o corticost. de dosis equiv.) pueden inscrib. en el estudio después de comentarlo con el supervisor médico del promotor y que lo apruebe.
3. Alt. de la función gastroint. o enf. q podría alterar de forma signif. la abs. de binimetinib (p. ej., enf. ulcerativas, vómitos incontrolados, sínd. de mala abs., resección del intest. delg. con dism. de la abs. int.) o diarrea inicial de grado ≥1.
4. Antec. de acont. tromboemb. o cerebrov. ≤6 meses antes del inicio del tto. del estudio, incluidos ataques isquém. trans., acc. cerebrovasc., trombosis venosa prof. o embolia pulm.
5. Hipert. no controlada, definida como presión art. sist. persistente ≥150 mmHg o presión art. diastólica ≥100 mmHg a pesar del tto. actual.
6. Trast. neurom. simultáneo asociado al potencial de creat. cinasa (CC) elevada (p. ej., miopatías inflam., distrofia musc., esclerosis lateral amiot., atrofia musc. espinal).
7. Anteced. de evidencia simult. de RVO o factores de riesgo actuales para RVO (p. ej., glaucoma no controlado o hipert. ocular, antec. de hipervisc. o sínd. de hipercoagul.).
8. Cardiop. clínic. signif., incluida, entre otras, cualq. de las siguientes:
a. Insuf. card. congest. que requiera tto. (New York Heart Association grado ≥ 2).
b. Fibr. auric. clínicamente signif. y no controlada.
c. Anteced. de sínd. coronarios agudos, incluido infarto de mioc., angina inestable, colocación de injerto de derivación de la arteria coronaria, angiopl. coronaria o colocación de stent <6 meses antes de la selección.
d. Insuf. card. crónica sintom., antec. o sufrir actualmente arrit. cardiaca clínic. significativa y/o anomalía en la conducción <6 meses antes de la selección, excepto fib. auric. controlada y taq. supravent. paroxísmica.
9. Tox. residual de grado ≥2 según los CTCAE por cualq. tto. antineop., con la excepción de alopecia de grado 2 o neuropatía de grado 2.
10. Antec. conocidos de prueba posit. para el virus de la inmunod. hum. (VIH) o sínd.de inmunodef. adq. (SIDA). NOTA: Las pruebas del VIH se deben realizar en los centros en los que sea obligatorio a nivel local.
11. Cualq. resultado positivo para el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C que indique una inf. aguda o crónica, y/o virus detectable. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b:
Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs) resulting from binimetinib in combination with nivolumab
Incidence of DLTs resulting from binimetinib in combination with nivolumab plus ipilimumab
Phase 2:
ORR per RECIST v1.1 |
Fase 1b:
o Incidencia de toxicidades limitadoras de la dosis (TLD) provocadas por binimetinib en combinación con nivolumab
o Incidencia de TLD provocadas por binimetinib en combinación con nivolumab más ipilimumab
Fase 2:
Tasa de respuesta objetiva (TRO) según RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1b:
At each dose level after the first 3 evaluable patients have completed Cycle 1, the Sponsor’s Medical Monitor and the Investigators will meet to clinically assess the available data from the dose cohort. An End-of-Cohort meeting between the Sponsor’s Medical Monitor and the Investigators will occur after the last patient in each cohort has completed at least 1 treatment cycle (28 days) for careful assessment of AEs before escalating to the next dose.
Phase 2:
In addition to end-of-study evaluations, safety meetings between the Sponsor’s Medical Monitor and the Investigators will be scheduled periodically during Phase 2 of the study to review safety data for ongoing patients and patients who are being monitored during the follow-up period. |
Fase 1b:
El supervisor médico del promotor y los investig. se reunirán para evaluar clínic. los datos disponibles de la cohorte de dosis, en cada nivel de dosis una vez que los 3 primeros pac. evaluables hayan completado el Ciclo 1. Se llevará a cabo una reunión de fin de la cohorte entre el supervisor méd. del prom. y los investig. después de que el últ. pac. de cada cohorte haya completado al menos 1 ciclo de tto. (28 días) para una eval. cuidadosa de los AEs antes de escalar a la sig. dosis.
Fase 2:
Además de las eval. de fin de estudio, las reuniones de seguridad entre el supervisor méd. del prom. y los investig. se programarán periód. durante la Fase 2 del estudio para revisar los datos de seg. de los pac. en curso y los pac. q están siendo monit. durante el período de seg. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b only:
ORR per RECIST v1.1
Both Phases:
DOR per RECIST v1.1
Rate of CR per RECIST v1.1
Incidence and severity of AEs graded according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03, and changes in clinical laboratory parameters
Sparse plasma concentrations for binimetinib |
Fase 1b solo:
TRO según RECIST v1.1
Ambas fases:
• Duración de la respuesta (DR) per RECIST v1.1
• Tasa de respuesta completa (RC) según RECIST v1.1
• Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) clasificados según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute [CTCAE del NCI]) v4.03, y cambios en los parámetros analíticos clínicos
• Concentraciones plasmáticas dispersas para binimetinib |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In addition to end-of study evaluations, safety meetings between the Sponsor’s Medical Monitor and the Investigators will be scheduled periodically during Phase 2 of the study to review safety data for ongoing patients and patients who are being monitored during the follow-up period. |
| Además de las evaluaciones de fin de estudio, se programarán periódicamente reuniones de seguridad entre el Medical Monitor del Sponsor y los investigadores durante la fase 2 del estudio para revisar los datos de seguridad para los pacientes ongoing y para los pacientes que han sido monitorizados durante el periodo de seguimiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Determination of maximum tolerated dose and recommended phase 2 dose |
| Determinación de la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para la fase 2 |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study will be defined as the point when all patients have the opportunity to be followed for at least 1 year after the randomization date of the last patient enrolled. The Sponsor will notify all applicable regulatory agencies in accordance with local requirements when the study has ended. After the end of the study, access to study drugs will be provided only in accordance with local regulations and requirements. |
| Se hará una supervisión de los pacientes para su SG hasta 1 año después de la fecha de aleatorización del último paciente inscrito, o hasta la retirada del consentimiento para este seguimiento, pérdida para el seguimiento o muerte. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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