| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia |
| Schizofrenia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Schizophrenia |
| Schizofrenia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether add-on TAK-831 is superior to placebo on the Positive and Negative Syndrome Scale Negative Symptom Factor Score (PANSS NSFS). |
| Stabilire se l' aggiunta di TAK-831 sia superiore al placebo sul punteggio dei Fattori dei sintomi negativi della Scala della sindrome positiva e negativa (PANSS NSFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine whether add-on TAK-831 is superior to placebo on the Brief Negative Symptom Scale (BNSS) total score, on the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) composite cognition score, on global severity as measured by the Clinical Global Impression-Schizophrenia-Severity (CGI-SCH-S) score, on global improvement as measured by the Clinical Global Impression-Schizophrenia-Improvement (CGI-SCH-I) score, on the Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) assessment of cognitive functional outcome.To determine whether add-on TAK-831 is superior to placebo on the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and additional subscales and factors. To determine whether add-on TAK-831 is superior to placebo on subject-reported quality of life as measured by the Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-18 item version (Q-LES-Q-18) total score and subscales.
To assess the safety and tolerability of TAK-831. To assess the PK of TAK-831. |
| Stabilire se l'aggiunta di TAK-831 sia superiore al placebo per punteggio totale BNSS, per punteggio cognitivo composito della Breve valutazione della cognizione nella schizofrenia (BACS), per gravità globale, misurata in termini di punteggio della scala dell'Impressione clinica globale-schizofrenia-gravità (CGI-SCH-S), per miglioramento globale, misurato in termini di punteggio della scala del Miglioramento clinico globale-schizofrenia-miglioramento (CGI-SCH-I), per valutazione dell'esito cognitivo funzionale della Scala di valutazione della cognizione nella schizofrenia (SCoRS), per punteggio totale e altre sottoscale e fattori della PANSS, per qualità della vita riportata dal soggetto, misurata in termini di punteggio totale e sottoscale della versione a 18 item del questionario sulla Qualità della vita-godimento e soddisfazione (Q-LES-Q-18). Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TAK-831. Valutare la PK di TAK-831. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: 30 ottobre 2017
Date: 30/10/2017
Title: Pharmacogenomic study
Objectives: To identify potential deoxyribonucleic acid (DNA) and ribonucleic acid (RNA) biomarkers that predict response to TAK-831.
To evaluate the effects of TAK-831 on D-serine pathway gene
expression by pharmacogenomics (PGx) analysis.
-To identify potential biomarkers of disease activity and drug response in
the serum, such as inflammatory mediators.
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Farmacogenomica
Versione: 30 ottobre 2017
Data: 30/10/2017
Titolo: Studio di farmacogenomica
Obiettivi: Identificare i potenziali biomarcatori di acido desossiribonucleico (DNA) e l'acido ribonucleico (RNA) che prevedono la risposta a TAK-831.Valutare gli effetti di TAK-831 sull' espressione genica della via metabolica della D-serina mediante l'analisi di farmacogenomica (PGx).Identificare potenziali biomarcatori dell'attività della malattia e della risposta ai farmaci nel siero, come i mediatori dell'infiammazione.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male and female subjects from 18 to 50 60 years of age included.
• Subjects receiving primary primary antipsychotic therapy at a total daily dose of 2 to 6 mg of risperidone equivalents or its equivalent (as described in a Reference Document on equivalent doses of antipsychotics provided to centers). The concomitant treatment with a subtherapeutic dose of a second antipsychotic could be admitted, with the approval of the sponsor or a person in charge, if used as a hypnotic (to a maximum of 100 mg of quetiapine or its equivalent once a day before going to sleep [QHS]), but not if used for refractory positive psychotic symptoms. Within this exception, the total daily dose of the second antipsychotic should not be included in the calculation of the 6 mg / day limit of the risperidone equivalent.
• Subjects treated with a stable regimen of psychotropic drugs without clinically significant changes (no dose increase, reduction <250% of the dose due to tolerability) in the 2 months prior to the screening visit and no dose adjustment is planned for the entire duration of participation in the study up to Day 84 / Early termination visit.
• Subjects with a total BNSS score (12 items, excluding number 4) =28; stable scores at Run-in with single-blind placebo and total BNSS (at 12 items, excluding item 4) at baseline (variation =20% compared to Screening scores).
• Subjects who have a moderate to severe (=5) assessment of the PANSS items related to positive symptoms P1, P3, P4, P5, P6 or unusual thought content (G9), with a maximum of 2 of these item with a rating of 5; assessment not higher than moderate (=4) for conceptual disorganization (P2). Subjects should also have stable scores in the Single-blind and Basal placebo period (variation =20% compared to the Screening score) in all of these PANSS items.
• Subjects with evidence of stable symptomatology =3 months prior to the screening visit (eg no admission for schizophrenia, no access to the emergency room for symptoms of schizophrenia, no increase in the level of psychiatric treatment due to worsening of symptoms of schizophrenia).
• Subjects must have an adult informant (eg family member, social worker, social worker, protected facility personnel or nurse who spends =4 hours / week with the subject) who is deemed reliable by the investigator and is able to provide information for the compilation of the evaluation scales of the study, such as the PANSS and the SCoRS. |
Soggetti di sesso maschile e femminile dai 18 ai 50 60 anni di età compresi.
• Soggetti che ricevono una terapia antipsicotica primaria di base a una dose giornaliera totale compresa tra 2 e 6 mg di equivalenti di risperidone o un suo equivalente (come descritto in un Documento di riferimento sulle dosi equivalenti di antipsicotici fornito ai centri). Il trattamento concomitante con una dose subterapeutica di un secondo antipsicotico potrebbe essere ammesso, previa approvazione dello sponsor o di un incaricato, se utilizzato come ipnotico (a un massimo di 100 mg di quetiapina o di un suo equivalente una volta al giorno prima di andare a dormire [QHS]), ma non se utilizzato per sintomi psicotici positivi refrattari. Nell’ambito di questa eccezione, la dose giornaliera totale del secondo antipsicotico non dovrà essere inclusa nel calcolo del limite di 6 mg/die dell’equivalente del risperidone.
• Soggetti in trattamento con un regime stabile di farmaci psicotropi senza variazioni clinicamente significative (nessun aumento della dose, riduzione= <250% della dose per ragioni di tollerabilità) nei 2 mesi precedenti la Visita di screening e non è previsto alcun aggiustamento della dose per l’'intera durata di partecipazione allo studio fino al Giorno 84/Visita di interruzione anticipata.
• Soggetti con un punteggio BNSS totale (a 12 item, escluso il numero 4) =28; punteggi stabili al Run-in con placebo a singolo cieco e BNSS totale (a 12 item, escluso l’itemil numero 4) al Basale (variazione =20% rispetto al punteggio dello Screening).
• Soggetti che presentano una valutazione non superiore a moderata-grave (=5) agli item della PANSS relativi ai sintomi positivi P1, P3, P4, P5, P6 o al contenuto di pensiero insolito (G9), con un massimo di 2 di questi item con una valutazione pari a 5; valutazione non superiore a moderata (=4) per disorganizzazione concettuale (P2). I soggetti devono inoltre presentare punteggi stabili nel Periodo con placebo a singolo cieco e al Basale (variazione =20% rispetto al punteggio dello Screening) nella totalità di questi item PANSS.
• Soggetti con evidenza di sintomatologia stabile =3 mesi precedenti la Visita di screening (es. nessun ricovero per schizofrenia, nessun accesso al pronto soccorso per sintomi di schizofrenia, nessun aumento del livello delle cure psichiatriche dovuto a un peggioramento dei sintomi di schizofrenia).
• I soggetti devono disporre di un informatore adulto (es. familiare, operatore sociale, assistente sociale, personale della struttura protetta o infermiere che trascorra =4 ore/settimana con il soggetto) che sia ritenuto affidabile dallo sperimentatore e che sia in grado di fornire informazioni per la compilazione delle scale di valutazione dello studio, quali la PANSS e la SCoRS. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• The subject has a lifetime diagnosis of schizoaffective disorder; a lifetime diagnosis of bipolar disorder; or a lifetime diagnosis of obsessive compulsive disorder based on the MINI combined with the general psychiatric evaluation. As an exception, subjects with a historical prior lifetime diagnosis of schizoaffective disorder may be enrolled in the study with sponsor or designee approval provided that the principal investigator can attest that the subject’s overall history and current clinical presentation and history is most consistent with schizophrenia, not schizoaffective disorder.
• The subject has a recent (within the last 6 months) diagnosis of panic disorder, depressive episode, or other comorbid psychiatric conditions requiring clinical attention based on the MINI for DSM-5 and the general psychiatric evaluation.
• The subject has a diagnosis of substance use disorder (with the exception of nicotine dependence) within the preceding 6 months based on the MINI for DSM-5 and the general psychiatric evaluation.
• The subject is participating in a formal structured nonpharmacological therapeutic treatment program (cognitive remediation, cognitive-behavioral therapy, intensive symptom/vocational rehabilitation) for <3 months prior to randomization. In addition, initiation of such nonpharmacological treatment programs is not permitted during study participation through the Day 84 Visit.
• The subject exhibits more than a minimal level of antipsychotic-induced parkinsonism symptoms, as documented by a score on the modified Simpson Angus Scale (SAS) (excluding item number 10, Akathisia) >6.
• The subject has evidence of depression as measured by a Calgary Depression Scale Score (CDSS) >9.
• The subject's diagnosis of schizophrenia occurred prior to 12 years of age.
• The subject has a history of developmental intellectual disability or mental retardation.
• Antipsychotic plasma levels for the subject’s primary background antipsychotic are below the minimum acceptable concentration criteria per the Antipsychotic Drug Level Reference Document at the Screening or Placebo Run-in Visits. This criterion is not applicable to subjects on a primary background antipsychotic for which a clinical assay is unavailable (ie, not listed in the Antipsychotic Drug Level Reference Document).
• The subject has received clozapine for the treatment of schizophrenia within a 5-year period before Screening.
• The subject is considered by the investigator to be at imminent risk of suicide or injury to self, others, or property, or the subject has attempted suicide within the past year prior to Screening. Subjects who have positive answers on item number 4 or 5 on the C-SSRS (based on the past year) prior to randomization are excluded.
• The subject has a history of brain trauma associated with loss of consciousness for >15 minutes.
• The subject has received electroconvulsive therapy within 6 months (180 days) before Screening.
• The subject does not have a stable residence or is homeless.
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Soggetti con diagnosi cronica di disturbo schizoaffettivo; diagnosi cronica di disturbo bipolare; o diagnosi cronica di disturbo ossessivo-compulsivo secondo la MINI in combinazione con la valutazione psichiatrica generale. Fanno eccezione i soggetti con pregressa diagnosi cronica di disturbo schizoaffettivo, i quali potranno essere arruolati nello studio con l’approvazione dello sponsor o di un incaricato a condizione che lo sperimentatore sia in grado di certificare che l’anamnesi globale e il quadro clinico attuale del soggetto siano sostanzialmente coerenti con la schizofrenia, piuttosto che con il disturbo schizoaffettivo.
Soggetti con diagnosi recente (nei 6 mesi precedenti) di disturbi di panico, episodi depressivi o altre comorbilità psichiatriche che richiedano attenzione medica secondo la MINI per il DSM-5 e la valutazione psichiatrica generale.
Soggetti con diagnosi di disturbo da uso di sostanze (ad eccezione della dipendenza da nicotina) nei 6 mesi precedenti secondo la MINI per il DSM-5 e la valutazione psichiatrica generale.
Soggetti partecipanti a programmi di trattamento formali e strutturati con terapie non-farmacologiche (rimedio cognitivo, terapia cognitivo-comportamentale, riabilitazione sintomatologica/vocazionale intensiva) da <3 mesi prima della randomizzazione. Non è inoltre permesso iniziare tali programmi terapeutici non-farmacologici durante la partecipazione allo studio e fino alla Visita del Giorno 84.
Soggetti che evidenziano un livello oltre al minimo di sintomi di parkinsonismo da farmaci antipsicotici, come documentato da un punteggio >6 sulla Scala di Simpson-Angus (SAS; escluso l’item numero 10, acatisia).
Soggetti con evidenza di depressione, misurata da un punteggio >9 della Scala Calgary della depressione (Calgary Depression Scale Score CDSS).
Diagnosi di schizofrenia posta prima del 12° anno di età.
Soggetti con anamnesi di disabilità intellettuale evolutiva o ritardo mentale.
Livelli plasmatici dell’antipsicotico primario al di sotto dei criteri di concentrazione minima accettabile secondo il documento di riferimento per i livelli di dose degli antipsicotici alle Visite di screening o di run-in con placebo. Questo criterio non si applica ai soggetti in trattamento con un antipsicotico primario di base per il quale non fosse disponibile un saggio clinico (ossia che non è riportato nel Documento di riferimento per i livelli di dose degli antipsicotici).
Soggetti che abbiano ricevuto clozapina per il trattamento della schizofrenia nei 5 anni precedenti lo Screening.
Il soggetto è ritenuto dallo sperimentatore a rischio imminente di suicidio o di arrecare lesioni a se stesso, ad altri o a beni, o il soggetto ha tentato il suicidio nell'anno precedente allo screening. Saranno esclusi i soggetti che hanno risposto positivamente alle domande 4 e 5 della Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (sulla base dell'anno passato) prima della randomizzazione.
Il soggetto ha una storia di trauma cerebrale con perdita di coscienza per > 15 minuti.
Il soggetto ha ricevuto una terapia elettro convulsivante nei 6 mesi (180 giorni) precedenti lo screening.
Il soggetto non ha una residenza fissa o è senza tetto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Baseline on the PANSS NSFS |
| Variazione rispetto al Basale per PANSS NSFS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline on the PANSS NSFS at Days 28 and 56.
Change from baseline on the BNSS at Day 84.
Change from baseline on the BACS composite score at Day 84.
Change from baseline on the CGI-SCH-S score at Day 84.
CGI-SCH-I score at Day 84.
Change from baseline on the SCoRS at Day 84.
Change from baseline on the PANSS total score and additional subscales and factors at Day 84.
TAK-831 plasma concentrations. |
Variazione rispetto al basale per PANSS NSFS ai Giorni 28 e 56.
Variazione rispetto al basale per BNSS al Giorno 84.
Variazione rispetto al basale nel punteggio composito della BACS al Giorno 84.
Variazione rispetto al basale nel punteggio CGI-SCH-S al Giorno 84.
Punteggio CGI-SCH-I al Giorno 84.
Variazione rispetto al basale aper SCoRS al Giorno 84.
Variazione rispetto al basale nel punteggio totale e nelle altre scale e fattori della PANSS al Giorno 84.
Concentrazioni plasmatiche di TAK-831 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 28, 56, 84 |
| Giorno 28, 56, 84 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date the last subject completes the Safety Follow-up Visit (Visit 11).
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| La fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo paziente completa la visita di follow-up di sicurezza (visita 11). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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