| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Histologically (not cytologically) confirmed diagnosis of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) [Stage IV according to UICC TNM edition 8 of 201622: each T, each N, M1] |
| Histologisch (nicht zytologisch) bestätigte Diagnose eines metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) [Stadium IV der UICC TNM Edition 8 von 2016 : jedes T, jedes N, M1] |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic pancreatic adenocarcinoma |
| Metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033605 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the optimal first-line regimen in metastatic pancreatic cancer |
| Ermittlung des optimalen Erstlinien-Regimes zur Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To define the safety profile of the three regimens used (gemcitabine/nab-paclitaxel, NAPOLI-regimen, seq-NAPOLI/mFOLFOX6)
• To assess the efficacy of the three regimens used (gemcitabine/nab-paclitaxel, NAPOLI-regimen, seq-NAPOLI/mFOLFOX6)
• To assess the patient reported outcome in quality of life
• To assess the rate of second-line treatment
Additional exploratory objectives:
• To validate the role of depth of radiologic response and tumour shrinkage as a predictor of patient outcome
• To determine molecular predictors of response to first-line chemotherapy
• To establish the role of liquid biopsies in the management of metastatic pancreatic cancer
|
• Ermittlung des Sicherheitsprofils der drei eingesetzten Regime (Gem/nab- Paclitaxel, NAPOLI-Regime, seq-NAPOLI/mFOLFOX6)
• Bewertung der Wirksamkeit der drei eingesetzten Regime (Gem/nab- Paclitaxel, NAPOLI-Regime, seq-NAPOLI/mFOLFOX6)
• Bewertung der vom Patienten berichteten Auswirkungen auf die Lebensqualität
• Beurteilung des Anteils der Patienten mit Zweitlinientherapie
Zusätzliche explorative Studienziele:
• Validierung der Bedeutung der Tiefe des radiologischen Ansprechens und der frühen Tumorreduktion als Prädiktor für das Behandlungsergebnis des Patienten
• Ermittlung von molekularen Prädiktoren für ein Ansprechen auf die Erstlinientherapie
• Etablierung der Bedeutung von Flüssigbiopsien für das Management des metastasiertem Pankreaskarzinom
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Adult patients ≥ 18 years of age and ≤ 75 years
• Histologically (not cytologically) confirmed diagnosis of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) [Stage IV according to UICC TNM edition 8 of 201622: each T, each N, M1]
• No option for surgical resection or radiation in curative intent
• At least one unidimensionally measurable tumor lesion (according to RECIST 1.1)
• ECOG performance status 0 - 1
• Life expectancy at least 3 months
• Adequate hepatic, renal and bone marrow function, defined as:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 109/L
- Haemoglobin ≥ 9 g/dL
- Thrombocytes ≥ 100 x 109/L
- Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN. Patients with a biliary stent may be included provided that bilirubin level after stent insertion decreased to ≤ 1.5 x ULN and there is no cholangitis.
- AST/GOT and/or ALT/GPT ≤ 2.5 x ULN or in case of liver
metastasis ≤ 5 x ULN)
- Serum creatinine within normal limits or creatinine clearance ≥ 60 mL/min/1.73 m2 as calculated by CKD-EPI formula for patients with serum creatinine levels above or below the institutional normal value.
• Females of childbearing potential (FCBP) must have a negative highly sensitive serum pregnancy test within 7 days of the first administration of study treatment and must agree to undergo a further pregnancy tests at monthly intervals and at the end of treatment visit
and
FCBP must agree to use and be able to take highly effective contraceptive birth control methods (Pearl Index < 1) during the course of the study and for at least 7 months after last administration of study treatment. Complete sexual abstinence is acceptable as a highly effective contraceptive method only if the subject is refraining
from heterosexual intercourse during the entire study treatment and at least seven months after the discontinuation of study treatment and the reliability of sexual abstinence is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject.
A female subject following menarche is considered to be of childbearing potential unless she is naturally amenorrhoeic for ≥ 1 year without an alternative medical reason, or unless she is permanently sterile.
• Males must agree to use condoms during the course of the trial and for at least 6 months after last administration of study drugs or practice complete abstinence from heterosexual intercourse.
• Signed and dated informed consent before the start of any specific protocol procedures
• Patient’s legal capacity to consent to study participation |
• Erwachsene Patienten/Patientinnen im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 75 Jahren
• Histologisch (nicht zytologisch) bestätigte Diagnose eines metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) [Stadium IV der UICC
TNM Edition 8 von 201610: jedes T, jedes N, M1]
• Keine Möglichkeit für eine chirurgische Resektion oder eine Bestrahlung in kurativer Behandlungsintention
• Mindestens eine unidimensional nach RECIST 1.1 messbare Tumorläsion
• ECOG Performance Status 0 - 1
• Lebenserwartung von wenigstens 3 Monaten
• Adäquate Leber-, Nieren- und Knochenmarksfunktion, wie folgt definiert:
- Absolute Zahl der Neutrophilen ≥ 2.0 x 109/L
- Hämoglobin ≥ 9 g/dL
- Thrombozyten ≥ 100 x 109/L
- Gesamtbilirubin ≤ 1.5 x obere Grenze des Normalwertes. Patienten mit einem biliären Stent dürfen eingeschlossen werden, vorausgesetzt, dass der Bilirubinspiegel nach dem Einsetzen des Stents auf einen Wert ≤ 1.5 x obere Grenze des Normalwertes sinkt und dass keine Cholangitis besteht.
- AST/GOT und/oder ALT/GPT ≤ 2.5 x obere Grenze des Normalwertes oder im Falle von Lebermetastasen ≤ 5 x obere Grenze des Normalwertes)
- Kreatinin im Serum innerhalb des Normalbereiches oder eine Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/Min/1,73 m2 bei Berechnung mit der CKD-EPI Formel bei Patienten mit einem Serum Kreatinin-Spiegel oberhalb oder unterhalb des Normalwertes der Einrichtung.
• Gebärfähige Frauen müssen einen negativen hochsensitiven Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor erster Gabe der Studienmedikation aufweisen und müssen einwilligen, sich weiteren Schwangerschaftstests in monatlichen Abständen sowie einem Schwangerschaftstest bei der Studienvisite nach Beendigung der Studientherapie zu unterziehen.
und
Gebärfähige Frauen müssen einwilligen und in der Lage sein, hochwirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung (Pearl Index < 1) während des gesamten Verlaufs der Studie und wenigstens 7 Monate nach letzter Gabe der Studienmedikation anzuwenden. Vollständige sexuelle Enthaltsamkeit ist als hochwirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung akzeptabel, wenn sich die Patientin während der gesamten Dauer der Studienmedikation und wenigstens sieben Monate nach Beendigung der Studienmedikation jeglichen heterosexuellen Geschlechtsverkehr enthält und die Zuverlässigkeit von sexueller Enthaltsamkeit in Übereinstimmung mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin steht. Eine weibliche Person wird nach der Menarche als gebärfähig erachtet, solange sie nicht natürlicherweise seit mehr als einem Jahr keine Monatsblutungen hat ohne dass es einen alternativen medizinischen Grund hierfür gibt oder sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist.
• Männer müssen zustimmen, während des gesamten Verlaufs der Studie und wenigstens 6 Monate nach letzter Gabe der Studienmedikamente beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden oder vollständige Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr zu praktizieren.
• Unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung vor dem Beginn irgendeiner studienprotokollspezifischen Maßnahme
• Einwilligungsfähigkeit des Patienten in die Studienteilnahme |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Locally advanced PDAC without metastasis
• Symptomatic/clinically significant ascites (expected indication for repeated paracentesis)
• Known metastatic disease to the brain. Brain imaging is required in symptomatic patients to rule out brain metastases, but is not required in asymptomatic patients.
• Previous palliative chemotherapy or other palliative systemic tumor therapy for metastatic disease of PDAC
• Previous gemcitabine or 5-FU based treatment with exception of gemcitabine/fluoropyrimidine based treatment applied in the neoadjuvant or adjuvant setting (before/after potential curative R0 or R1 resection) and if the neoadjuvant/adjuvant chemotherapy was terminated at least 6 months before randomization
• Previous radiotherapy of PDAC with exception of radiotherapy in the context of a neoadjuvant or adjuvant treatment setting that was terminated at least 6 months before randomization
• Any major surgery within the last 4 weeks before randomization
• Clinically significant decrease in performance status within 2 weeks of intended first administration of study medication (by medical history)
• Severe tumor-related cachexia and/or known weight loss > 15% within one month before study enrollment
• Pre-existing polyneuropathy ≥ grade 2 according to CTCAE version 5.0
• Chronic intestinal diseases and gastrointestinal disorders with diarrhoea as a major symptom (e.g. Crohn’s disease, malabsorption), and chronic diarrhoea of any aetiology CTCAE version 5.0 grade 2
• Any other severe concomitant disease or disorder, which could influence patient’s ability to participate in the study and his/her safety during the study or interfere with interpretation of study results e.g. active infection, uncontrolled hypertension, clinically significant cardiovascular disease e.g. cerebrovascular accident (≤ 6 months before study start), myocardial infarction (≤ 6 months before study start), unstable angina, heart failure ≥ NYHA functional classification system grade 2, severe cardiac arrhythmia requiring medication, metabolic dysfunction, severe renal disorder.
• Any other malignancies than PDAC within the last 5 years before study start, except for adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous cell skin cancer
• Hypersensitivity to the study drugs or to any of the excipients or to compounds with similar chemical or biologic composition
• Use of strong CYP3A4 inhibitors (CYP3A4 inhibitors have to be discontinued at least one week prior to start of study treatment). Use of strong UGT1A1 inhibitors or strong CYP3A4 inducers unless there are no therapeutic alternatives.
• Known glucuronidation deficiency (Gilbert's syndrome) (specific screening not required)
• Known complete DPD deficiency (specific screening according to the recommendations of the SmPC in effect for 5-FU; patients with a known complete DPD deficiency must be excluded; patients with a known partial DPD deficiency may be included at the discretion of the investigator)
• Treatment with nucleoside analogues including sorivudine or brivudine within 28 days before study enrollment or requirement for concomitant antiviral treatment with sorivudine or brivudine or analogues
• Continuing abuse of alcohol, drugs, or medical drugs
• Pregnant or breast-feeding females or FCBPs unable to either perform highly effective contraceptive measures or practice complete abstinence from heterosexual intercourse
• Current or recent treatment with an investigational drug or participation in an interventional clinical trial within 4 weeks prior to randomization or within a period of 5 half-lives of the substances administered in an interventional clinical trial or during an experimental drug treatment prior to randomization, depending on which period is longer. In addition, simultaneous participation in another interventional clinical trial while receiving study treatment.
. |
• Lokal fortgeschrittenes PDAC ohne Metastasierung
• Symptomatischer/klinisch signifikanter Aszites (Indikation für wiederholte Parazentese zu erwarten)
• Bekannte Metastasierung in das Gehirn. Eine bildgebende Untersuchung des Gehirns ist bei symptomatischen Patienten erforderlich, um Hirnmetastasen auszuschließen, aber bei asymptomatischen Patienten nicht notwendig.
• Vorherige palliative Chemotherapie oder eine andere palliative systemische Tumortherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung des PDAC.
• Vorherige Gemcitabin- oder 5-FU basierte Therapie mit Ausnahme einer Gemcitabin/ Fluoropyrimidin-basierten Therapie, die in einem neoadjuvanten oder adjuvanten Setting (vor/nach potentiell kurativer R0 oder R1-Resektion) verabreicht wurde und falls die neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie mindestens 6 Monate vor der Randomisierung beendet wurde.
• Vorherige Strahlentherapie des PDAC mit Ausnahme einer Strahlentherapie im Rahmen eines neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlungs-Setting, das mindestens 6 Monate vor der Randomisierung beendet wurde.
• Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
• Klinisch signifikante Verschlechterung des Performance Status innerhalb von 2 Wochen vor der beabsichtigten ersten Gabe der Studienmedikation (entsprechend Anamnese).
• Schwere tumorbedingte Kachexie und/oder Gewichtsverlust von >15% innerhalb eines Monat vor dem Studieneinschluss
• Vorbestehende Polyneuropathie ≥ Grad 2 nach CTCAE Version 5.0
• Chronische Darmerkrankungen und gastrointestinale Störungen mit Diarrhoe als Hauptsymptom (z.B. M. Crohn, Malabsorption) und chronische Diarrhoe jeglicher Ätiologie CTCAE Version 5.0 Grad 2
• Jede schwere Begleiterkrankung oder Gesundheitsstörung, welche die Fähigkeit des Patienten, an der Studie teilzunehmen oder ihre/seine Sicherheit während der Studie störend beeinflussen könnte oder die Interpretation von Studienergebnissen stören könnte, wie z.B. eine aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie ein zerebrovaskulärer Insult (≤ 6 Monate vor Randomisierung), Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor Randomisierung), instabile Angina, Herzinsuffizienz ≥ NYHA Funktionsklasse 2, schwere Herzrhythmusstörungen, die medikamentös behandelt werden müssen, metabolische Dysfunktion, schwere Nierenerkrankung
• Andere maligne Tumorerkrankung als das PDAC innerhalb der letzten 5 Jahre vor Randomisierung, mit Ausnahme eines adäquat behandelten Carcinoma in situ der Zervix, eines Basalioms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut.
• Überempfindlichkeit auf die Studienmedikamente oder auf sonstige Bestandteile der Zubereitung oder auf Substanzen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung
• Verwendung von starken CYP3A4 Inhibitoren (CYP3A4 Inhibitoren müssen wenigstens eine Woche vor dem Beginn der Studientherapie abgesetzt werden). Verwendung von starken UGT1A1 Inhibitoren oder starken CYP3A4 Inducern, es sei denn, dass keine therapeutischen Alternativen bestehen.
• Bekannter Glukuronidierungsdefekt (M. Gilbert-Meulengracht); spezifisches Screening nicht erforderlich
• Bekannter kompletter DPD Mangel (Spezifisches Screening gemäß der Empfehlungen der gültigen Fachinformation für 5-FU; Patienten mit einem bekannten vollständigen DPD Mangel sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen, Patienten mit einem bekannten partiellen DPD-Mangel dürfen nach Entscheidung des Prüfarztes eingeschlossen werden.)
• Behandlung mit Sorivudin oder Brivudin innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn oder die Erfordernis einer gleichzeitigen antivirale Behandlung mit Sorivudin oder Brivudin oder Analoga.
• Fortgesetzter Alkohol-, Drogen- oder Medikamentenmissbrauch
• Schwangere oder stillende Frauen oder gebärfähige Frauen, die nicht in der Lage sind, entweder hochwirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden oder sich vollständig jeden heterosexuellen Geschlechtsverkehrs zu enthalten.
• Gleichzeitige oder kürzliche Behandlung mit einer experimentellen Substanz oder Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor Randomisation oder innerhalb eines Zeitintervalls von 5 Halbwertzeiten der in einer interventionellen klinischen Studie oder der während einer experimentellen Behandlung verabreichten Substanzen vor Randomisation je nachdem, welcher Zeitabschnitt länger ist. Außerdem gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während der Studienbehandlung.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Progression-free survival (PFS) |
| • Progressionsfreies Überleben (PFS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Restaging according to RECIST 1.1 will be performed every eight weeks |
| Die Tumorevaluierung wird gemäß RECIST 1.1 alle acht Wochen durchgeführt |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS)
• Objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR)
• Duration of study treatment
• Type, incidence, causal relationship and severity of adverse events according to NCI CTCAE version 5.0
• Choice, duration and efficacy of second-line chemotherapy
• Quality of life as assessed by EORTC-QLQ-C30
|
• Gesamtüberleben (OS)
• Objektive Ansprechrate (ORR) und Krankheitskontrollrate (DCR)
• Dauer der Studienbehandlung
• Art, Inzidenz, kausaler Zusammenhang und Schwere von unerwünschten Ereignissen entsprechend NCI CTCAE Version 5.0
• Wahl, Dauer und Wirksamkeit der Zweitlinientherapie
• Lebensqualität entsprechend der Beurteilung im EORTC-QLQ-C30 Fragebogen
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• OS will be evaluated in a continously manner, after study treatment every 3 month until death or end of study
• Restaging according to RECIST 1.1 will be performed every eight weeks
• Evaluated when end of treatment is reached
• Safety and tolerability will be evaluated in a continously manner
• evaluated after study treatment every 3 month until death or end of study
• evaluated after every 28-day treatment cycle until end of treatment is reached |
• OS wird kontinuierlich untersucht und im Nachbeobachtungszeitraum alle 3 Monate bis zum Tod oder Studienende erhoben
• Die Tumorevaluierung wird gemäß RECIST 1.1 alle acht Wochen durchgeführt
• Erhebung wenn Therapieende erreicht wurde
• Sicherheit und Tolerabilität werden kontinuierlich während der Studientherapie untersucht
• Wird nach Therapieende erhoben, im Nachbeobachtungszeitraum alle 3 Monate bis zum Tod oder Studienende
• Wird zur Baseline und nach jedem 28-tägigen Therapiezyklus erhoben bis das Therapieende erreicht wurde
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Letzter Besuch des letzten Patienten im Follow-Up |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
