E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ulcerative Colitis |
Colitis Ulcerosa |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic inflammatory bowel disease (ulcerative colitis) |
Chronische inflammatoire darmziekte (colitis ulcerosa) |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10045365 |
E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the safety, tolerability and feasibility of endoscopic injected MSCs in the distal colon of patients with refractory proctitis after 6 weeks. |
Vaststellen van de veiligheid, verdraagbaarheid en haalbaarheid van endoscopisch geïnjecteerde MSCs in het distale deel van het colon bij patiënten met refractaire proctitis 6 weken na de behandeling. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
At 2, 6 and 24 weeks
1. To assess changes in the Mayo Score (appendix C) before and after BMMSC treatment; as an indication of efficacy.
At 2, 6, 12 and 24 weeks
2. To assess changes in patient-reported outcome measures (PROMs) using the mHealth index (appendix D) [71]. 3. To summarize the changes in serum c-reactive protein (CRP) and fecal calprotectin.
At 6 and 24 weeks 4. To compare histologic disease activity before and after local BMMSC treatment using the Geboes score (appendix E). 5. To evaluate the effects of this intervention on immunological parameters and local MSC persistence.
At 6, 12, 24 weeks
6. To evaluate the effect of local treatment with allogeneic BMMSCs on the quality of life using the 12-item Short Form Health Survey (SF-36) (appendix F) and the short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (sIBDQ) (appendix G).
|
Op week 2, 6 en 24 1. Vaststellen van veranderingen in de Mayo Score (appendix C) voor en na behandeling met BMMSC behandeling; als een indicatie voor effectiviteit. Op week 2, 6, 12 en 24 2. Vaststellen van veranderingen in patient-reported outcome measures (PROMs) door gebruik te maken van de mHealth index (appendix D). 3. Samenvatten van veranderingen in serum c-reactive protein (CRP) en fecaal calprotectin. Op week 6 en 24 4. Vergelijken van histologische ziekte activiteit voor en na lokale BMMSC behandeling door gebruik te maken van de Geboes score. 5. Evalueren van de effecten van deze interventie op immunologische parameters en persistentie van MSCs in de darm. Op week 6, 12 en 24 6. Evalueren van de effecten van lokale behandeling met allogene BMMSCs op de kwaliteit van leven door gebruik te maken van de Short Form Health Survey (SF-36) (appendix F) en de Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (sIBDQ) (appendix G). |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Men and women ≥ 18 years of age; b) Patient must have UC confirmed by endoscopic and histologic evidence; c) Inflammation must be limited to the rectum (up to 15 cm beyond the anal verge), confirmed by endoscopy maximum 3 months before baseline (slight inflammation in other parts of the colon is accepted with a maximum Mayo Score of 1); d) Moderate to severe proctitis indicated by a Mayo Score of 2 or 3; e) Proctitis must be refractory to conventional medical therapy. Which means that at some time during the course of the disease, patient must have received rectal 5-ASA therapy and rectal corticosteroid therapy for at least 4 weeks which did not result in an adequate response to treatment; f) If treated with rectal therapy, therapy must be stopped two weeks before endoscopic implantation of MSCs and only restarted after 6 weeks; g) If treated with oral 5-ASA therapy, dose must be stable for 4 weeks prior to study entry and remain on same dose during the first 6 weeks after MSC treatment; h) If treated with oral corticosteroids, dose must be stable for 2 weeks prior to study entry and remain on same dose during the first 6 weeks after MSC treatment; i) If treated with 6-mercaptopurine, methotrexate, azathioprine, vedolizumab or anti-TNF therapy patients must have been on medication for 3 months and a stable dose for 2 months prior to study entry and remain on same dose during the first 6 weeks after MSC treatment; j) If female and of child-bearing age, patient must be non-pregnant, non-breastfeeding, and use adequate contraception; k) Patient is willing to participate in the study and has signed the informed consent. Consent must be obtained prior to any study procedure.
|
a) Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar. b) Colitis ulcerosa bevestigt tijdens endoscopie en bij beoordelen histologie. c) Ontsteking in het rectum (tot maximaal 15 cm boven de anale ring), bewezen bij endoscopie maximaal 3 maanden voor baseline (geringe ontsteking in ondere delen van colon is geaccepteerd tot maximum van Mayo score 1). d) Matige tot ernstige proctitis (Mayo score 2 of 3). e) Proticitis moet refractoir zijn voor standaard medicatie. Dit betekent dat patienten tijdens de ziekte behandeld moeten zijn met rectale 5-ASA en corticosteroid therapie voor in ieder geval 4 weken zonder dat dit tot adequaat behandelingsrespons heeft geleid. f) Als patienten rectale therapie hebben moet dit 2 weken voor de behandeling met mesenchymale stamcellen (MSC) gestopt worden en enkel herstart na 6 weken. g) Als patienten behandeld worden met orale 5-ASA dan moet de dosering 4 weken voor inclusie in de studie stabiel zijn en op dezelfde dosis blijven tijdens de eerste 6 weken na MSC behandeling. h) Als patienten behandeld worden met orale corticosteroiden dan moet de dosering 2 weken voor inclusie stabiel zijn en op dezelfde dosis blijven tijdens de eerste 6 weken na MSC behandeling. i) Als patienten behandeld worden met 6-mercaptopurine, methotrexaat, azathioprine, vedolizumab of anti-TNF therapie dan moeten patienten bij inclusie reeds 3 maanden het betreffende middel gebruiken, deze dosering moet 2 maanden voor inclusie stabiel zijn en deze dosering blijft gelijk tot 6 weken na MSC behandeling. j) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate contraceptie gebruiken, mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. k) Patient wil meewerken aan de studie en heeft informed consent getekent. Informed consent moet verkegen worden voordat patient deelneemt aan een studieprocedure. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
a) Patients suffering from renal- or hepatic failure; b) Use of any investigational drug within 1 month prior to screening or within 5 half-lives of the investigational agent, whichever is longer; c) Positive stool culture for enteric pathogens (salmonella, shigella, and campylobacter), positive C. difficile toxin, or positive stool ova and parasite exam; d) All active infections requiring treatment; e) Patients who had tuberculosis or an opportunistic infection (e.g., herpes zoster [shingles], cytomegalovirus, Pneumocystis carinii, aspergillosis, histoplasmosis) within 6 months prior to screening; f) Malignancy within the past 5 years (except for squamous or basal cell carcinoma of the skin that has been treated with no evidence of recurrence); g) Any dysplasia in the colon in the past 5 years; h) Very severe proctitis; expected to result in hospitalization/ surgery within 3 months; i) Previous treatment with allogeneic MSCs; j) Any other condition which in the opinion of the investigator would make the patient unsuitable for enrollment, or could interfere with the patient participating in and completing the study; k) Patient is unwilling or unable to comply with the study procedures.
|
a) Patienten met lever- of nierfalen. b) Gebruik van een ander onderzoeksproduct in de maand voor screening of binnen 5 halfwaarde tijden van het andere onderzoeksproduct. c) Positieve feces kweek voor darmpathogenen (Salmonella, Shigella of Campylobacter), positieve C. difficile toxin of een positieve feces voor parasieten. d) Alle actieve infecties die behandeling vereisen. e) Patienten die tuberculose of een opportunistische infectie (zoals herpes zoster, cytomegalovirus, Pneumocystis carinii, aspergillosis, histoplasmosis) hebben gehad in de 6 maanden voor screening. f) Maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve een plaveiselcel of basaalcel carcinoom van de huid dat succesvol behandeld is). g) Dysplasie in de colon in de afgelopen 5 jaar. h) Ernstige proctitis; met de verwachting dat dit binnen 3 maanden leidt tot ziekenhuisopname of een operatie. i) Eerdere behandeling met allogene MSCs. j) Een andere conditie die naar de mening van de onderzoeker de patientn niet geschikt maakt voor inclusie of kan interfereren met de particiaptie van de patient in de studie. k) De patient wil of kan niet meedoen aan de studieprocedures. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Local MSC therapy in patients with UP will be found safe when no SAEs, related to endoscopic MSC therapy, are reported in the 14 patients treated with MSC therapy after 6 weeks. Evaluation of tolerability will be based upon AE monitoring, measurements of vital signs as well as the patient’s and investigator’s global judgment of tolerability. The therapy will be found tolerable when >80% of the patients after the treatment procedure and at week 6 will define the adverse events and procedure as tolerable. Evaluation of the feasibility will be based upon practical problems and complaints that are encountered in the execution of the study. The therapy will be found feasible when there are <20% practical dropouts. |
Lokale MSC therapie in patienten met ulceratieve proctittis wordt veilig bevonden wanneer er geen SAEs zijn opgetreden die gerelateerd zijn aan endoscopische MSC therapie in alle studiepatienten na 6 weken. Evaluatie van de verdraagbaarheid wordt gebaseerd op de AEs, vitale parameters en het oordeel van de onderzoekers en patienten over de verdraagbaarheid. De therapie wordt verdraagbaar genoemd wanneer 80% van de patienten de behandeling op week 6 'verdraagbaar' noemt. Evaluatie van de haalbaarheid wordt gebaseerd op practische problemen en klachten die worden verzameld gedurende de uitvoering van de studie. De therapie wordt haalbaar genoemd wanneer er minder dan 20% praktische dropouts zijn. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 6. After the first 7 patients there will be an interim analyses. The results will be reviewed by the DSMB. |
Week 6. Na de eerste behandelgroep (7 patienten) zal er een interim analyse plaats vinden. De resultaten worden bekeken door de DSMB. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
At 2, 6 and 24 weeks
1. To assess changes in the Mayo Score (appendix C) before and after BMMSC treatment; as an indication of efficacy.
At 2, 6, 12 and 24 weeks
2. To assess changes in patient-reported outcome measures (PROMs) using the mHealth index (appendix D) [71]. 3. To summarize the changes in serum c-reactive protein (CRP) and fecal calprotectin.
At 6 and 24 weeks 4. To compare histologic disease activity before and after local BMMSC treatment using the Geboes score (appendix E). 5. To evaluate the effects of this intervention on immunological parameters and local MSC persistence.
At 6, 12, 24 weeks
6. To evaluate the effect of local treatment with allogeneic BMMSCs on the quality of life using the Short Form Health Survey (SF-36) (appendix F) and the short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (sIBDQ) (appendix G). |
Op week 2, 6 en 24 1. Vaststellen van veranderingen in de Mayo Score (appendix C) voor en na behandeling met BMMSC behandeling; als een indicatie voor effectiviteit.
Op week 2, 6, 12 en 24 2. Vaststellen van veranderingen in patient-reported outcome measures (PROMs) door gebruik te maken van de mHealth index (appendix D). 3. Samenvatten van veranderingen in serum c-reactive protein (CRP) en fecaal calprotectin.
Op week 6 en 24 4. Vergelijken van histologische ziekte activiteit voor en na lokale BMMSC behandeling door gebruik te maken van de Geboes score. 5. Evalueren van de effecten van deze interventie op immunologische parameters en persistentie van MSCs in de darm.
Op week 6, 12 en 24 6. Evalueren van de effecten van lokale behandeling met allogene BMMSCs op de kwaliteit van leven door gebruik te maken van de Short Form Health Survey (SF-36) (appendix F) en de Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (sIBDQ) (appendix G). |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 2, 6, 12 and 24 |
Week 2, 6, 12 en 24 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Eerste zeven patienten worden behandeld met zelfde dosis, volgende zevende met dubbele dosis |
First seven patients will be treated with the same dose, next seven patients with double dose |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |