| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Biliary Cholangitis (PBC) |
| Colangitis biliar primaria (CBP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A chronic disease in which the small bile ducts in the liver become injured and inflamed and are eventually destroyed. When there are no bile ducts, bile builds up and causes liver damage. |
| Enfermedad crónica en la que los conductos biliares pequeños en el hígado se dañan y se inflaman y pueden ser destruidos. Cuando no hay conductos biliares, los fluidos biliares causan daño hepático |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036680 |
| E.1.2 | Term | Primary biliary cirrhosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of EDP-305 on alkaline phosphatase (ALP) levels. |
| Evaluar el efecto de EDP-305 sobre los niveles de fosfatasa alcalina (ALP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of EDP-305
• To evaluate the effect of EDP-305 on bilirubin levels
• To evaluate the effects of EDP-305 on other markers of liver function
• To evaluate the effects of EDP-305 on non-invasive markers of liver fibrosis
• To evaluate the effects of EDP-305 on inflammatory markers
• To evaluate the effects of EDP-305 on lipids
• To evaluate the effects of EDP-305 on pruritus
• To evaluate the effects of EDP-305 on Quality of Life (QoL)
• To evaluate the pharmacokinetics (PK) of EDP-305 and metabolites in plasma
• To evaluate the pharmacodynamics (PD) of EDP-305 |
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de EDP-305.
• Evaluar el efecto de EDP-305 en la concentración de bilirrubina.
• Evaluar los efectos de EDP-305 en otros marcadores de la función hepática.
• Evaluar los efectos de EDP-305 en marcadores no invasivos de fibrosis hepática.
• Evaluar los efectos de EDP-305 en los marcadores inflamatorios.
• Evaluar los efectos de EDP-305 en los lípidos.
• Evaluar los efectos de EDP-305 en el prurito.
• Evaluar los efectos de EDP-305 en la calidad de vida (CdV).
• Evaluar la farmacocinética (FC) de EDP-305 y sus metabolitos en el plasma.
• Evaluar la farmacodinámica (FD) de EDP-305. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PK/PD substudy
Additional samples will be collected from subjects at a subset of sites that have the technical capability to collect and process intensive (longer duration) PK samples. At Day 1 and Day 84 (Week 12) PK samples will be collected at predose and 2, 6, and 8 hours postdose. On scheduled visits on Week 2, 4 and 8, PK samples will be collected at three timepoints: predose and at two timepoints postdose; the first samples collected 1 to 3 hours postdose and the second postdose samples collected at least 1 hour later. Where possible, the samples at each visit should be obtained at different times postdose relative to each other. |
Subestudio de farmacocinética y farmacodinámica:
Se recogerán muestras adicionales a un subconjunto de centros con capacidad técnica para recoger y procesar muestras de farmacocinética intensivas (larga duración). Se recogerán muestras para farmacocinética antes de la dosis en el día 1 y día 84 (semana 12) y 2, 6 y 8 horas después de la dosis. En las visitas programadas de las semanas 2, 4 y 8 las muestras para farmacocinética se recogerán en tres momentos: antes de la dosis y en dos ocasiones tras la misma; las primeras muestras recogidas entre 1 y 3 horas tras la dosis y las segundas muestras al menos 1 hora después de la dosis. Cuando sea posible se obtendrán las muestras en cada visita en distintos momentos tras la dosis en relación a las otras. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. An informed consent document must be signed and dated by the subject
2. Male and female subjects of any ethnic origin between the ages of 18 and 75 years, inclusive
3. Male or female with a diagnosis of PBC by at least two of the following criteria:
• History of ALP above ULN for at least 6 months
• Positive Anti-Mitochondrial Antibodies (AMA) titers (>1/40 on immunofluorescence or M2 positive by enzyme linked immunosorbent assay [ELISA] or positive PBC-specific antinuclear antibodies [PBC- ANAb])
• Documented liver biopsy result consistent with PBC (with no cirrhosis)
4. For subjects with no documented liver biopsy performed within 2 years, subjects must undergo a transient elastography (Fibroscan) showing liver stiffness <14.0 kPA
5. Must be on a stable dose of UDCA12-20 mg/kg/day for at least 6 months prior to Screening or intolerant of UDCA in the opinion of the Investigator (no UDCA for at least 12 weeks prior to Screening)
6. Alkaline Phosphatase (ALP) ≥1.67 × ULN and/or total bilirubin >ULN but <2 × ULN (<2.4 mg/dL)
7. Subjects must have Screening laboratory values for Hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-HCV antibodies and HCV RNA negative, and Human Immunodeficiency Virus (HIV) 1 and 2 antibodies (Ab) as seronegative. NOTE: Subjects previously infected by chronic hepatitis C and treated with direct acting antivirals (DAAs) with sustained virologic response (SVR) for at least 3 years will be allowed.
8. Female subjects of childbearing potential must agree to use two effective methods of contraception from the date of Screening until 90 days after the last dose of EDP-305. Effective methods of contraception are defined as:
• a condom for the male partner and at least one of the following for the female participant:
o Intrauterine device
o Oral, injectable, implantable, transdermal, or intravaginal hormonal contraceptive
Note: The above does not apply to female subjects of non-childbearing potential (ie, physiologically incapable of becoming pregnant) defined as:
- has had a complete hysterectomy greater than or equal to 3 months prior to dosing or
- has had a bilateral oophorectomy (ovariectomy) or
- has had a bilateral tubal ligation or fallopian tube inserts or
- is postmenopausal (a demonstration of a total cessation of menses for ≥1 year with an FSH level of >35 mIU/mL).
9. All male participants who have not had a vasectomy must use effective contraception from Day -1 to 90 days after their last dose of study drug. Effective contraception is defined as a condom and spermicide for the male, or condom and at least one of the following for a female partner:
• Intrauterine device
• Oral, injectable, implantable, transdermal, or intravaginal hormonal contraceptive
• Be of non-childbearing potential
10. Male subjects must agree to refrain from sperm donation from the date of Screening until 90 days after their last dose of study drug
11. Screening body mass index (BMI) of ≥18 kg/m2
12. Subject must be willing and able to adhere to the assessments, visit schedule, prohibitions and restrictions, as described in this protocol |
1. El paciente debe firmar y fechar el formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes de ambos sexos y cualquier origen étnico de 18 a 75 años, ambos inclusive.
3. Pacientes de ambos sexos con diagnóstico de CBP con al menos dos de los criterios siguientes:
• Antecedentes de FA superior al LSN durante un periodo mínimo de 6 meses.
• Valores positivos de anticuerpos antimitocondriales (AAM) (>1/40 mediante inmunofluorescencia, positivo para M2 mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción [ELISA] o positivo para anticuerpos antinucleares específicos de la CBP [AAN-CBP]).
• Resultado de biopsia hepática documentada compatible con CBP (sin cirrosis).
4. Los pacientes sin biopsia hepática documentada realizada en los 2 años anteriores se someterán a una elastografía de transición (Fibroscan) que muestre un resultado de rigidez hepática <14,0 kPA.
5. Los pacientes deben haber estado recibiendo una dosis estable de AUDC de 12-20 mg/kg/día como mínimo durante los 6 meses anteriores a la selección o ser intolerantes al AUDC a juicio del investigador (el paciente no recibió AUDC por lo menos durante las 12 semanas anteriores a la selección).
6. Fosfatasa alcalina (ALP) ≥1,67 × LSN y/o bilirrubina total >LSN pero <2 × LSN (<2,4 mg/dl).
7. Los pacientes deben ser seronegativos en los parámetros analíticos de selección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos anti-VHC y VHC ARN negativo, y los anticuerpos (Ac) 1 y 2 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). NOTA: se permitirá la participación de los pacientes infectados anteriormente por el virus de la hepatitis C crónica tratados con antivíricos de acción directa (AAD) y con respuesta virológica sostenida (RVS) durante un mínimo de 3 años.
8. Mujeres sin capacidad de concebir. La ausencia de capacidad para concebir (esto es, la incapacidad fisiológica para quedarse embarazada) se define por cumplir alguno de los requisitos siguientes:
• Haberse sometido a una histerectomía completa como mínimo en los 3 meses antes a la administración o
• haberse sometido a una ovariectomía bilateral o
• haberse sometido a una ligadura de trompas bilateral o inserciones en las trompas de Falopio o
• estar en estado posmenopáusico (demostrar el cese total de la menstruación durante ≥1 año con un nivel de FSH >35 mUI/ml).
9. Todos los participantes que no se hayan sometido a una vasectomía deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el día -1 hasta el día 90 después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces se definen como un preservativo más espermicida para los hombres o bien un preservativo y el uso de uno de los métodos siguientes por parte de la pareja del sexo femenino:
• Dispositivo intrauterino
• Anticonceptivo hormonal oral, inyectable, implantable, transdérmico o intravaginal
• No tener capacidad para concebir
10. Los hombres deben abstenerse de donar semen desde la fecha de la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Índice de masa corporal (IMC) en la selección ≥18 kg/m2.
12. Voluntad y capacidad de los pacientes para cumplir con las evaluaciones, el calendario de visitas y las prohibiciones y restricciones según lo descrito en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Laboratory Screening Results:
• AST >5 × ULN
• ALT >5 × ULN
• Patients with Gilbert’s syndrome will not be allowed due to interpretability of bilirubin levels
• Total white blood cells (WBC) <3000 cells/mm3
• Absolute neutrophil count (ANC) <1500 cells/mm3
• Platelet count <140,000/mm3
• Prothrombin time (international normalized ratio, INR) >1.2
• Serum creatinine >2 mg/dL or creatinine clearance <60 mL/min (based on Cockroft-Gault Method)
2. Suspected to have relevant nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) as based on the judgment of the Investigator at Screening
3. Known history of alpha-1-Antitrypsin deficiency
4. Use of immunosuppressants known to have an effect on the liver of patients with PBC (eg, colchicine, methotrexate, or azathioprine) in the 3 months preceding Screening.
5. Current use of fibrates, including fenofibrates. NOTE: Subjects who discontinued fibrates for at least 3 months before Screening can participate
6. Use of an experimental treatment for PBC within the past 6 months
7. Prior use and/or concomitant treatment with obeticholic acid (OCA)
8. Use of experimental or unapproved drugs within 1 year of Screening
9. Any other condition(s) that would compromise the safety of the subject or compromise the quality of the clinical study, as judged by the Principal Investigator (PI)
10. Pregnant or nursing females
11. Recipients of liver or other organ transplantation or anticipated need for orthotropic organ transplantation in one year as determined by a Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Score ≥15
12. Co-existing liver or biliary diseases, such as primary sclerosing cholangitis, choledocholithiasis, acute or chronic hepatitis, autoimmune hepatitis, alcoholic liver disease, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), acute infection of bile duct system or gall bladder, history of gastrointestinal bleeding (secondary to portal hypertension), cirrhosis, cholangiocarcinoma diagnosed or suspected liver cancers
13. Cirrhosis with or without complications, including history or presence of: spontaneous bacterial peritonitis, hepatocellular carcinoma
14. Hepatorenal syndrome (type I or II) or Screening serum creatinine >2 mg/dL (178 μmol/L)
15. Prior variceal hemorrhage, uncontrolled encephalopathy, Child-Pugh Class A, B and C, esophageal varices, or refractory ascites within the previous 6 months of Screening (defined as date informed consent signed)
16. Patients with a history of severe pruritus requiring current or prior systemic treatment (e.g., with BAS or rifampicin)
17. Medical conditions that may cause nonhepatic increases in ALP (e.g., Paget's disease)
18. Any condition possibly affecting drug absorption (eg, gastrectomy <3 years prior to Screening. NOTE: Subjects who have undergone gastric surgeries known to not affect drug absorption such as gastric band or gastric sleeve will be allowed if they are stable for at least 1 year prior to Screening.
19. History of regular alcohol consumption exceeding 14 drinks/week for females and 21 drinks/week for males within 6 months of Screening. One drink is defined as 5 ounces (150 mL) of wine or 12 ounces (360 mL) of beer or 1.5 ounces (45 mL) of hard liquor)
20. Participation in a clinical trial within 30 days prior to study drug administration
21. Clinically significant electrocardiogram (ECG) abnormalities or QTcF greater than 450 ms for males and 470 ms for females at either Screening or Baseline, or any prior history of QT abnormality
22. Use of CYP3A4 and P-gp inducers and inhibitors within 14 days prior to the first dose of study medication and throughout study duration
23. Clinically significant history of drug sensitivity or allergy, as determined by the PI
24. Subject has received an investigational agent or investigational vaccine within 30 days, or a biological product within 3 months or 5 elimination half-lives (whichever is longer) prior to the planned intake of study drug
25. Use of a new statin regimen from Screening and throughout study duration.
NOTE: Subjects on a stable dose of statins for at least 3 months prior to Screening are allowed. No dose modification during the study will be allowed.
26. Use of immunosuppressants (eg, systemic corticosteroids) for more than 2 consecutive weeks in duration within 1 year prior to Screening. |
1.Resultados de los análisis en la selección:
•AST >5 × LSN.
•ALT >5 × LSN.
•No se permitirá la participación de los pacientes con síndrome de Gilbert a causa de la interpretabilidad de los niveles de bilirrubina.
•Recuento total de leucocitos (LEU) <3000 células/mm3.
•Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500 células/mm3.
•Recuento de trombocitos <140 000/mm3.
•Índice internacional normalizado (INR) del tiempo de protrombina >1,2.
•Creatinina sérica >2 mg/dl o aclaramiento de creatinina <60 ml/min (según la fórmula de Cockroft-Gault).
2.Sospecha de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) de interés a juicio del investigador en la selección.
3.Antecedentes conocidos de deficiencia de alfa-1-antitripsina.
4.Uso de fármacos inmunodepresores que se sabe afectan al hígado en pacientes con CBP en los 3 meses anteriores a la selección.
5.Uso actual de fibratos, incluyendo fenofibratos. NOTA: los pacientes que hayan dejado los fibratos como mínimo 3 meses antes de la selección pueden participar.
6.Uso de algún tratamiento experimental para tratar la CBP en los últimos 6 meses.
7.Uso anterior y/o tratamiento concomitante con ácido obeticólico (AOC).
8.Uso de fármacos experimentales o sin autorizar en el año anterior a la selección.
9.Otras afecciones que pudieran poner en peligro la seguridad del paciente o poner en peligro la calidad del estudio clínico a juicio del investigador principal (IP).
10.Mujeres embarazadas o que estén en periodo de lactancia.
11.Receptores de un trasplante de hígado o de otros órganos o necesidad prevista de un trasplante de órganos ortotrópico en el plazo de un año según lo determinado por una puntuación ≥15 del modelo de hepatopatía en estadio terminal (MELD).
12.Enfermedades hepáticas o biliares coexistentes tales como colangitis esclerosante primaria, coledocolitiasis, hepatitis aguda o crónica, hepatitis autoinmunitaria, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), infección aguda de las vías biliares o la vesícula biliar, antecedentes de hemorragia gastrointestinal (secundaria a hipertensión portal), cirrosis, colangiocarcinoma diagnosticado o sospecha de cáncer hepático.
13.Cirrosis con o sin complicaciones, incluyendo antecedentes o presencia de: peritonitis bacteriana espontánea, carcinoma hepatocelular.
14.Síndrome hepatorrenal (tipo I o II) o creatinina sérica en la selección >2 mg/dl (178 μmol/l.)
15.Hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas anterior, encefalopatía no controlada, Child-Pugh clase B y C, varices esofágicas o ascitis refractaria en los 6 meses previos a la selección (definida como la fecha en que se firmó el consentimiento informado).
16.Pacientes con antecedentes de prurito intenso que requiere tratamiento sistémico (p. ej., con secuestrantes de ácidos biliares [BAS] o rifampicina) en la actualidad o anteriormente.
17.Enfermedades que provoquen el aumento de la FA (p. ej., enfermedad de Paget).
18.Cualquier afección con posibilidad de afectar a la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía <3 años antes de la selección). NOTA: se permitirá la participación de los pacientes que se hayan sometido a una cirugía gástrica que se sabe afecta a la absorción de medicamentos, tal como la gastroplastia con banda ajustable o gastrectomía tubular, si se encuentran estables durante un mínimo de 1 año antes de la selección.
19.Antecedentes de consumo habitual de alcohol que supere las 14 bebidas/semana en las mujeres y las 21 bebidas/semana en los hombres en los 6 meses anteriores a la selección. Una bebida se define como 150 ml (5 onzas) de vino, 360 ml (12 onzas) de cerveza o 45 ml (1,5 onzas) de bebidas de alta graduación).
20.Participación en un ensayo clínico en los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
21.Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de importancia clínica o QTcF superior a 450 ms en hombres y 470 ms en mujeres en la selección o el inicio del estudio, o antecedentes de anomalías del segmento QT.
22.Uso de inductores o inhibidores de CYP3A4 y P-gp en los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio.
23.Antecedentes de importancia clínica de sensibilidades o alergias farmacológicas según lo determinado por el IP.
24.El paciente ha recibido un fármaco o vacuna en investigación en los 30 días anteriores o un producto biológico en los 3 meses o 5 semividas de eliminación (el periodo que sea más largo) anteriores a la toma prevista del fármaco del estudio.
25.Uso de un régimen de estatinas nuevo desde la selección y durante el periodo del estudio. NOTA: se permitirá la participación de los pacientes en tratamiento con una dosis estable de estatinas durante un mínimo de 3 meses antes de la selección. No se permitirá la modificación de la dosis durante el estudio.
26.Uso de fármacos inmunodepresores (p. ej., corticoesteroides sistémicos) durante más de 2 semanas consecutivas en el año previo a la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects with at least 20% reduction in ALP from pretreatment value or normalization of ALP at Week 12 |
| Proporción de sujetos con al menos un 20% de reducción en ALP desde el valor del pretratamiento o normalización de la ALP en la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Frequency of adverse events (AEs), serious AEs, and AEs leading to discontinuation through Week 12
• Bilirubin (Total, Conjugated, Unconjugated) decline from Baseline at Week 12
• Change from Baseline in Alanine aminotransferase (ALT) and Aspartate aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyl transferase (GGT) at Week 12
• Change from Baseline of noninvasive liver fibrosis markers (Enhanced Liver Fibrosis [ELF] panel, PRO C3, AST to Platelet Ratio Index [APRI] and fibrosis-4 [FIB-4]) at Week 12
• Change from Baseline in fibrinogen, CRP, IL6, IL1β, TNF-α, TNF-β , alpha2 macroglobulin and haptoglobin levels at Week 12
• Change from Baseline in Triglycerides (TG), Total Cholesterol (TC), High Density Lipoprotein Cholesterol (HDL-C), Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) at Week 12
• Change from Baseline in 5D-itch scale and Visual Analog Score (VAS) at Week 12
• Change from Baseline in PBC-40 Quality of Life (QoL) at Week 12
• Pharmacokinetic parameters of EDP-305 (and metabolites): Cmax, Tmax, and AUClast.
• Pharmacodynamic parameters of EDP-305: FGF19, C4 and Bile Acid (BA) at Week 12 |
• Frecuencia de acontecimientos adversos (AA), AA graves y AA que dan lugar a la interrupción del tratamiento hasta la semana 12.
• Disminución de la bilirrubina (total, conjugada, no conjugada) con respecto al inicio en la semana 12.
• Variación con respecto al inicio en las concentraciones de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT) en la semana 12.
• Variación con respecto al inicio en los marcadores no invasivos de la fibrosis hepática (puntuación de la prueba de fibrosis hepática mejorada [ELF®], PRO C3, índice del cociente AST/plaquetas [APRI] y fibrosis-4 [FIB-4]) en la semana 12.
• Variación con respecto al inicio en la concentración de fibrinógeno, PCR-as, IL6, IL1β, TNF-α, TNF-β, alfa2 macroglobulina y haptoglobina en la semana 12.
• Variación con respecto al inicio en la concentración de triglicéridos (TG), colesterol total (CT), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en la semana 12.
• Variación con respecto al inicio en la escala 5D de prurito y la escala visual analógica (EVA) en la semana 12.
• Cambio con respecto al inicio en la calidad de vida (CdV) PBC-40 en la semana 12.
• Parámetros farmacocinéticos de EDP-305 (y sus metabolitos): Cmáx, Tmáx y ABCúlt.
• Parámetros farmacodinámicos de EDP-305: FGF19, C4 y ácido biliar (AB) en la semana 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit. |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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