| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Cold Agglutinin Disease |
| Enfermedad por crioaglutininas primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune Disease against red blood cells (Haemolytic Anaemia) |
Enfermedad autoinmune que ataca los glóbulos rojos (anemia
hemolítica) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073785 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune haemolytic anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of Part A is to determine whether BIVV009 administration results in a ≥ 1.5 g/dL increase in hemoglobin (Hgb) level and avoidance of transfusion in patients with primary CAgD without a recent history of blood transfusion.
The primary objective of Part B is to evaluate the long-term safety and tolerability of BIVV009 in patients with primary CAgD. |
El objetivo principal de la Parte A es determinar si la administración del BIVV009 produce un aumento ≥ 1,5 g/dl en el valor de hemoglobina (Hb) y evita la necesidad de transfusiones en pacientes con enfermedad por crioaglutininas primaria que no han recibido transfusiones sanguíneas recientemente.
El objetivo principal de la Parte B es evaluar la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad del BIVV009 en pacientes con enfermedad por crioaglutininas primaria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives of Part A are:
To assess the effect of BIVV009 on clinical events and laboratory parameters related to hemolysis and anemia in patients with primary CAgD
To assess the effect of BIVV009 on specific complications of CAgD
To assess the effect of BIVV009 on quality of life (QOL) in patients with primary CAgD.
The secondary objective of Part B is to investigate the durability of response during long-term treatment with BIVV009 in patients with primary CAgD. |
Los objetivos secundarios de eficacia de la Parte A son:
Evaluar el efecto del BIVV009 en los episodios clínicos y los parámetros de laboratorio de hemólisis y anemia en pacientes con enfermedad por crioaglutininas primaria.
Evaluar el efecto del BIVV009 sobre las complicaciones características de la enfermedad por crioaglutininas.
Evaluar el efecto del BIVV009 sobre la calidad de vida (CdV) en pacientes con enfermedad por crioaglutininas primaria.
El objetivo secundario de la Parte B es estudiar la duración de la respuesta en el transcurso del tratamiento a largo plazo con BIVV009 en pacientes con enfermedad por crioaglutininas primaria. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients must meet all the following inclusion criteria to be enrolled:
1.Adult male and female patients ≥ 18 years of age at Screening
2.Body weight of ≥ 39 kg at Screening
3.Confirmed diagnosis of primary CAgD based on the following criteria:
a.Chronic hemolysis
b.Polyspecific direct antiglobulin test (DAT) positive
c.Monospecific DAT strongly positive for C3d
d.Cold agglutinin titer ≥ 64 at 4 degrees Celsius
e.IgG DAT ≤ 1+, and
f.No overt malignant disease
4.Hemoglobin level ≤ 10.0 g/dL
5.Bilirubin level above the normal reference range
6.Ferritin levels within the normal reference ranges unless outside normal range and deemed not clinically significant by the Investigator (or designee)
7.Presence of one or more of the following CAgD-related signs or symptoms within 3 months of Screening:
a.Symptomatic anemia defined as:
i.Fatigue
ii.Weakness
iii.Shortness of breath
iv.Palpitations, fast heart beat
v.Light headedness and/or
vi.Chest pain
b.Acrocyanosis
c.Raynaud’s syndrome
d.Hemoglobinuria
e.Disabling circulatory symptoms, and/or
f.Major adverse vascular event (including thrombosis)
8.Bone marrow biopsy within 6 months of Screening with no overt evidence of lymphoproliferative disease or other hematological malignancy. An additional bone marrow biopsy will be required if the prior bone marrow is deemed unsuitable for analysis by the Sponsor.
9.Vaccinations against encapsulated bacterial pathogens (Neisseria meningitis, Meningitis B, Haemophilus influenzae, and Streptococcus pneumoniae) within 5 years of enrollment or as specified in Appendix B
10.Adequate IV access
11.If female, must be post-menopausal, surgically sterile, or be established on (≥ 3 months prior to Screening) and agree to continue to use the same highly effective methods of birth control throughout the study and for 6 weeks following administration of the last dose of study drug
12.Males must be surgically sterile for at least 90 days or when sexually-active with female partners of child-bearing potential will agree to use highly effective contraception from Day 0 until 6 weeks following administration of the last dose of study drug
13.Able to comprehend and give informed consent
14.Able to comply with the requirements of the study and to complete the full sequence of protocol-related procedures. |
Para ser incluidos, todos los pacientes deberán cumplir la totalidad de los criterios de inclusión que se presentan a continuación:
1.Hombres y mujeres adultos, de ≥ 18 años de edad en el momento de la selección.
2.Peso corporal ≥ 39 kg en el momento de la selección.
3.Diagnóstico confirmado de enfermedad por crioaglutininas primaria, según los siguientes criterios:
a.Hemólisis crónica,
b.Prueba de antiglobulina directa (PAD) poliespecífica positiva,
c.PAD monoespecífica marcadamente positiva para C3d,
d.Título de crioaglutininas ≥ 64 a 4○C,
e.PAD IgG ≤ 1+, y
f.Ausencia de neoplasia maligna manifiesta.
4.Valor de hemoglobina ≤ 10.0 g/dl.
5.Valor de bilirrubina por encima del valor normal de referencia.
6.Valor de ferritina dentro del intervalo de valores normales de referencia, salvo que se encuentre fuera del intervalo de normalidad pero que el investigador (o la persona que haya designado) considere que no tiene importancia clínica.
7. Presencia de uno o más de los siguientes signos o síntomas de la enfermedad por crioaglutininas en los 3 meses previos a la selección:
a. Anemia sintomática, definida como:
i. Cansancio
ii. Debilidad
iii. Dificultad para respirar
iv. Palpitaciones, frecuencia cardiaca acelerada
v. Sensación de mareo y/o
vi. Dolor torácico
b. Acrocianosis
c. Síndrome de Raynaud
d. Hemoglobinuria
e. Síntomas circulatorios incapacitantes y/o
f. Complicaciones vasculares graves (incluida la trombosis)
8. Biopsia de médula ósea en los 6 meses previos a la selección, sin evidencia manifiesta de enfermedad linfoproliferativa u otra neoplasia maligna hematológica. Será necesaria otra biopsia de médula ósea si el promotor considera que la biopsia anterior es inadecuada para su análisis.
9. Vacunación contra bacterias patógenas encapsuladas (Neisseria meningitidis, Meningitis B, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae) en los 5 años previos a la inclusión o según lo especificado en el Apéndice B.
10. Acceso i.v. adecuado.
11. Las mujeres deberán encontrarse en periodo postmenopáusico, ser quirúrgicamente estériles o estar utilizando de manera estable (≥ 3 meses antes de la selección) un método anticonceptivo muy eficaz y estar de acuerdo en seguir utilizándolo en el transcurso del estudio y durante las 6 semanas posteriores a la administración de la última dosis del medicamento del estudio.
12. Los hombres deberán haberse sometido a esterilización quirúrgica 90 días antes como mínimo o, en caso de tener relaciones sexuales con mujeres con capacidad de quedarse embarazadas, deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo muy eficaz desde el día 0 hasta 6 semanas después de la administración de la última dosis del medicamento del estudio.
13.Capacidad para comprender y otorgar un consentimiento informado.
14.Capacidad para cumplir los requisitos del estudio y realizar la secuencia completa de los procedimientos establecidos en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from the study:
1.Cold agglutinin syndrome secondary to infection, rheumatologic disease, or active hematologic malignancy
2.History of 1 or more blood transfusions within 6 months of enrollment
3.Clinically relevant infection of any kind within the month preceding enrollment (eg, active hepatitis C, pneumonia)
4.Clinical diagnosis of SLE; or other autoimmune disorders with anti-nuclear antibodies at Screening
5.Positive hepatitis panel (including hepatitis B surface antigen and/or hepatitis C virus antibody) prior to or at Screening
6.Positive human immunodeficiency virus (HIV) antibody at Screening
7.Treatment with rituximab monotherapy within 3 months or rituximab combination therapies (eg, with bendamustine, fludarabine, ibrutinib, or cytotoxic drugs) within 6 months prior to enrollment
8.Concurrent treatment with corticosteroids other than a stable daily dose equivalent to ≤ 10 mg/day prednisone for previous 3 months
9.Erythropoietin deficiency. Concurrent treatment with erythropoietin is permitted if the patient has been on a stable dose for the previous 3 months
10.Concurrent usage of iron supplementation unless the patient has been on a stable dose for at least 4 weeks
11.Clinically significant medical history or ongoing chronic illness that would jeopardize the safety of the patient or compromise the quality of the data derived from his/her participation in this study (as determined by the Investigator [or designee]) at Screening
12.Concurrent treatment with other experimental drugs or participation in another clinical trial with any investigational drug within 30 days or 5 half lives, whichever is greater, prior to treatment start
13.Females who are pregnant, lactating, or, if having reproductive potential, are considered potentially unreliable with respect to contraceptive practice. |
Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:
1.Síndrome por crioaglutininas secundario a una infección, enfermedad reumatológica o neoplasia maligna hematológica activa.
2.Haber recibido 1 o más transfusiones sanguíneas en los 6 meses previos a la inclusión.
3.Infección clínicamente importante, de cualquier tipo, durante el mes anterior a la inclusión (p. ej., hepatitis C activa, neumonía).
4.Diagnóstico clínico de lupus eritematoso sistémico (LES); u otros trastornos autoinmunitarios que presenten anticuerpos antinucleares en el momento de la selección.
5.Resultado positivo de pruebas analíticas de hepatitis (incluidos el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y/o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C) antes o en el momento de la selección.
6.Presencia de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la selección.
7.Tratamiento con rituximab en monoterapia en los 3 meses previos a la inclusión o con rituximab en politerapia (p. ej., con bendamustina,fludarabina, ibrutinib o medicamentos citotóxicos) en los 6 meses previos a la inclusión.
8.Tratamiento concomitante con corticoesteroides, distinto a una dosis estable diaria equivalente a ≤ 10 mg/día de prednisona durante los 3 meses anteriores.
9.Deficiencia de eritropoyetina. Se permite el tratamiento concomitante con eritropoyetina si el paciente ha estado recibiendo una dosis estable durante los 3 meses anteriores.
10.Uso concomitante de suplementos de hierro, a menos que el paciente haya estado recibiendo una dosis estable durante 4 semanas como mínimo.
11.Antecedentes médicos clínicamente importantes o enfermedad crónica en curso que podrían amenazar la seguridad del paciente o comprometer la calidad de los datos derivados de su participación en este estudio (según lo determine el investigador [o la persona que haya designado]), en el momento de la selección.
12. Tratamiento concomitante con otros medicamentos experimentales o participación en otro ensayo clínico con cualquier medicamento en investigación en los 30 días o un periodo equivalente a 5 semividas, el periodo que sea mayor, antes del inicio del tratamiento.
13.Mujeres embarazadas, que estén dando el pecho o que, si son mujeres con capacidad de quedar embarazadas, se considere que no es posible garantizar que van a utilizar métodos anticonceptivos de forma fiable. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the responder rate:
A patient will be considered a responder if he or she did not receive a blood transfusion from Week 5 through Week 26 (EOT) and did not receive treatment for CAgD beyond what is permitted per protocol. Additionally, the patient’s Hgb level must meet the following criterion:
•Hgb increase ≥ 1.5 g/dL from baseline (defined as the last Hgb value before administration of the first dose of study drug) at treatment assessment endpoint (defined as mean value from Weeks 23, 25, and 26) |
El criterio de valoración principal de la eficacia es la tasa de pacientes con respuesta al tratamiento. Se considerará que un paciente responde
al tratamiento si no ha recibido una transfusión sanguínea desde la semana 5 hasta la semana 26 (FDT) y tampoco ha recibido tratamiento
para la enfermedad por crioaglutininas más allá de lo permitido porprotocolo. Además, el valor de Hb del paciente deberá cumplir el siguiente
criterio:
• El valor de Hb es ≥ 15 g/dl desde el valor inicial (definida como el valor de Hb antes de la administración de la primera dosis del fármaco en estudio) al término del período de evaluación del tratamiento (definido como la media de los valores de las semanas 23,
25 y 26) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints (Part A)
Mean change from baseline in Hgb at treatment assessment endpoint (mean of values at Week 23, 25, and 26)
Mean change from baseline in bilirubin (excluding patients with Gilbert’s Syndrome) at treatment assessment endpoint
Mean change from baseline in QOL, as assessed by the change in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue scale (Appendix E) scores at the treatment assessment endpoint
Mean change from baseline in lactate dehydrogenase (LDH) at the treatment assessment endpoint
Incidence of solicited symptomatic anemia at EOT
Efficacy Endpoints (Part B)
The following parameters of disease activity will be assessed:
Hemoglobin
Bilirubin (total)
QOL assessments (FACIT-fatigue, EQ-5D-5L, SF-12, and PGIC Scale)
LDH
Transfusion requirementsHaptoglobin |
Criterios secundarios de valoración de eficacia (Parte A)
•Variación media del valor de Hb respecto al valor basal al término del período de evaluación del tratamiento (media de los valores en las semanas 23, 25 y 26).
•Variación media del valor de bilirrubina respecto al valor basal (excluyendo a pacientes con síndrome de Gilbert) al término del período de evaluación del tratamiento.
•Variación media de la puntuación de CdV respecto a la puntuación basal, según la valoración del cambio en las puntuaciones de la escala de Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas (FACIT)-Cansancio al término del período de evaluación del tratamiento.
•Variación media del valor de lactato deshidrogenasa (LDH) respecto al valor basal al término del período de evaluación del tratamiento.
•Incidencia de anemia sintomática declarada mediante interrogatorio dirigido en la visita FDT.
Criterios secundarios de la evakuacion de eficacia (Parte B)
Se evaluarán los siguientes parámetros de actividad de la enfermedad:
• Hemoglobina
• Bilirrubina (total)
• Evaluaciones de la CdV (FACIT-Cansancio, EQ-5D-5L, SF-12 y escala PGIC)
•LDH
•Necesidad de transfusión
•Haptoglobina |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 23, 25, and 26 |
| Semanas 23, 25, y 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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