| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Cold Agglutinin Disease |
| Malattia da Agglutinine a Freddo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune Disease against red blood cells (Haemolytic Anaemia) |
| Malattia Autoimmune contro gli eritrociti (Anemia Emolitica) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073785 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune haemolytic anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of Part A is to determine whether BIVV009 administration results in a = 1.5 g/dL increase in hemoglobin (Hgb) level
and avoidance of transfusion in patients with primary CAgD without a
recent history of blood transfusion.
The primary objective of Part B is to evaluate the long-term safety and
tolerability of BIVV009 in patients with primary CAgD. |
L'obiettivo primario della parte A ¿ quello di determinare se la somministrazione di BIVV009 produce un aumento dei livelli di emoglobina (Hgb) di = 1,5 g/dl ed evita le trasfusioni in pazienti affetti da CAgD primaria che non hanno un¿anamnesi recente di trasfusioni di sangue
L'obiettivo primario della Parte B ¿ valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilit¿ di BIVV009 in pazienti affetti da CAgD primaria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives of Part A are:
To assess the effect of BIVV009 on clinical events and laboratory
parameters related to hemolysis and anemia in patients with primary
CAgD
To assess the effect of BIVV009 on specific complications of CAgD
To assess the effect of BIVV009 on quality of life (QOL) in patients with
primary CAgD.
The secondary objective of Part B is to investigate the durability of
response during long-term treatment with BIVV009 in patients with
primary CAgD. |
Gli obiettivi secondari sull'efficacia della Parte A sono:
¿Valutare l'effetto di BIVV009 su eventi clinici e parametri di laboratorio correlati a emolisi e anemia in pazienti affetti da CAgD primaria
¿Valutare l'effetto di BIVV009 su specifiche complicanze di CAgD
¿Valutare l'effetto di BIVV009 sulla qualit¿ della vita (QOL) in pazienti affetti da CAgD primaria
L'obiettivo secondario della parte B ¿ studiare la durata della risposta durante il trattamento a lungo termine con BIVV009 in pazienti affetti da CAgD primaria. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients must meet all the following inclusion criteria to be enrolled:
1. Adult male and female patients = 18 years of age at Screening
2. Body weight of = 39 kg at Screening
3. Confirmed diagnosis of primary CAgD based on the following criteria:
a. Chronic hemolysis
b. Polyspecific direct antiglobulin test (DAT) positive
c. Monospecific DAT strongly positive for C3d
d. Cold agglutinin titer = 64 at 4¿C
e. IgG DAT = 1+, and
f. No overt malignant disease
4. Hemoglobin level = 10.0 g/dL
5. Bilirubin level above the normal reference range, including patients with Gilbert’s Syndrome
6. Ferritin levels above the lower limit of normal. Concurrent treatment with iron supplementation is permitted if the patient has been on a stable dose during the previous 4 weeks.
7. Presence of one or more of the following CAgD-related signs or symptoms within 3 months of Screening:
a. Symptomatic anemia defined as:
i. Fatigue
ii. Weakness
iii. Shortness of breath
iv. Palpitations, fast heart beat
v. Light headedness, and/or
vi. Chest pain
b. Acrocyanosis
c. Raynaud’s syndrome
d. Hemoglobinuria
e. Disabling circulatory symptoms, and/or
f. Major adverse vascular event (including thrombosis)
8. Bone marrow biopsy within 6 months of Screening with no overt evidence of lymphoproliferative disease or other hematological malignancy. An additional bone marrow biopsy will be required if the prior bone marrow is deemed unsuitable for analysis by the Sponsor.
9. Documented vaccinations against encapsulated bacterial pathogens (Neisseria meningitis, including serogroup B meningococcus where available, Haemophilus influenzae, and Streptococcus pneumoniae) within 5 years of enrollment or as specified in Section 6.1.1.1
10. Patients must be willing to receive transfusions if they meet the eligibility criteria during the study treatment period. Patients who do not have a recent history of transfusion due to patient refusal or patient decision should not be enrolled if they do not agree to receive blood transfusions as needed.
11. Adequate IV access
12. If female, must be post-menopausal, surgically sterile, or be established on (= 3 months prior to Screening) and agree to continue to use the same highly effective methods of birth control throughout the study and for 9 weeks following administration of the last dose of study drug
13. Males must be surgically sterile for at least 90 days or when sexually active with female partners of child-bearing potential will agree to use highly effective contraception from Day 0 until 9 weeks following administration of the last dose of study drug.
14. Able to comprehend and give informed consent
15. Able to comply with the requirements of the study and to complete the full sequence of protocol-related procedures |
Per essere arruolati, tutti i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:
1. Pazienti adulti di sesso maschile e femminile di età = 18 anni allo Screening
2. Peso corporeo = 39 kg allo Screening
3. Diagnosi confermata di CAgD primaria sulla base dei seguenti criteri:
a. Emolisi cronica,
b. Test dell’antiglobulina diretto (DAT) polispecifico positivo,
c. DAT monospecifico fortemente positivo per C3d,
d. Titolo delle agglutinine a freddo =64 a 4¿C,
e. DAT IgG = 1+, e
f. Nessuna evidenza di patologia maligna
4. Livello di emoglobina = 10,0 g/dL
5. Livello di bilirubina al di sopra del normale intervallo di riferimento, inclusi i pazienti con la sindrome di Gilbert
6. Livelli di ferritina sopra il piu’ basso limite di normalita’ .Il trattamento concomitante con supplemento di ferro e’ permesso se il paziente e’ha assunto una dose stabile durante le 4 settimane precedenti.
7. Presenza di uno o più dei seguenti segni o sintomi correlati a CAgD entro 3 mesi dallo Screening:
a. Anemia sintomatica definita come:
i. Affaticamento
ii. Debolezza
iii. Respiro affannoso
iv. palpitazioni, battito cardiaco accelerato
v. stordimento e/o
vi. dolore al petto
b. acrocianosi
c. Sindrome di Raynaud
d. Emoglobinuria
e. Sintomi circolatori invalidanti, e/o
f. Eventi avversi vascolari maggiori (compresa trombosi)
8. Biopsia del midollo osseo entro 6 mesi dallo Screening e nessuna palese evidenza di malattia linfoproliferativa o altre neoplasie ematologiche. Se il precedente campione di midollo osseo viene ritenuto non idoneo per l'analisi da parte dello Sponsor, sarà necessario eseguire una biopsia del midollo osseo aggiuntiva.
9. Vaccinazioni documentate contro patogeni batterici incapsulati (Neisseria meningitis, incluso il meningococcus del sierogruppo B dove applicabile, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) entro 5 anni dall’arruolamento o come specificato nella Sezione 6.1.1.1
10. I Pazienti devono esser disposti a ricevere trasfusioni se soddisfano i criteri di eleggibilita’ durante il periodo di trattamento dello studio. I pazienti che non presentano una storia recente di trasfusione dovuta al rifiuto del paziente o a decisione del paziente non dovrebbero esser arruolati nello studio se non sono d’accordo nel ricevere una trasfusione di sangue secondo necessita’.
11. Accesso EV adeguato
12. Se di sesso femminile, deve essere in post-menopausa, chirurgicamente sterile, o usare stabilmente (= 3 mesi prima dello Screening) ed accettare di continuare a utilizzare lo stesso metodo contraccettivo altamente efficace durante tutto lo studio e per 9 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose di farmaco in studio
13. Gli uomini devono essere chirurgicamente sterili da almeno 90 giorni o, se sessualmente attivi con partner di sesso femminile in età fertile, dovranno accettare di usare metodi di contraccezione altamente efficaci dal Giorno 0 fino a 9 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose di farmaco in studio.
14. In grado di comprendere e dare il proprio consenso informato
15. In grado di soddisfare le esigenze dello studio e di completare l’intera sequenza delle procedure correlate al protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Cold agglutinin syndrome secondary to infection, rheumatologic disease, or active hematologic malignancy
2. History of blood transfusion within 6 months of screening, or history of more than one blood transfusion within 12 months of screening
3. Clinically relevant infection of any kind within the month preceding enrollment (eg, active hepatitis C, pneumonia)
4. Clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE); or other autoimmune disorders with anti-nuclear antibodies at Screening. Anti-nuclear antibodies of long standing duration without associated clinical symptoms will be adjudicated on a case-by-case basis during the Confirmatory Review of Patient Eligibility (Section 6.1.1.3).
5. Positive hepatitis panel (including hepatitis B surface antigen and/or hepatitis C virus antibody) prior to or at Screening
6. Positive human immunodeficiency virus (HIV) antibody at Screening
7. Treatment with rituximab monotherapy within 3 months or rituximab combination therapies (eg, with bendamustine, fludarabine, ibrutinib, or cytotoxic drugs) within 6 months prior to enrollment
8. Concurrent treatment with corticosteroids other than a stable daily dose equivalent to
= 10 mg/day prednisone for previous 3 months
9. Erythropoietin deficiency. Concurrent treatment with erythropoietin is permitted if the patient has been on a stable dose for the previous 3 months.
10. Concurrent usage of iron supplementation unless the patient has been on a stable dose for at least 4 weeks.
11. Clinically significant medical history or ongoing chronic illness that would jeopardize the safety of the patient or compromise the quality of the data derived from his/her participation in this study (as determined by the Investigator [or designee]) at Screening
12. Concurrent treatment with other experimental drugs or participation in another clinical trial with any investigational drug within 30 days or 5 half lives, whichever is greater, prior to treatment start
13. Females who are pregnant, lactating, or, if having reproductive potential, are considered potentially unreliable with respect to contraceptive practice
14. History of hypersensitivity to BIVV009 or any of its components.
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I pazienti che rispondono a qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:
1. Sindrome da agglutinine a freddo secondaria a infezione, malattia reumatologica o neoplasia ematologica attiva
2. Anamnesi di trasfusione di sangue entro 6 mesi dallo screening o anamnesi di più di una trasfusione di sangue entro 12 mesi dallo screening
3. Infezione clinicamente rilevante di qualsiasi genere entro il mese precedente l’arruolamento (ad es, epatite C attiva, polmonite)
4. Diagnosi clinica di lupus eritematoso sistemico (SLE); o altre malattie autoimmuni con anticorpi anti-nucleo allo Screening. Gli anticorpi antinucleari di lunga durata senza sintomi clinici associati saranno giudicati caso per caso durante il riesame di conferma dell'ammissibilità dei pazienti (paragrafo 6.1.1.3).
5. Quadro completo di analisi per l’epatite positivo (compresi antigene superficiale dell’epatite B e/o anticorpo del virus dell’epatite C) prima di o allo Screening
6. Esito positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo Screening
7. Trattamento con rituximab in monoterapia entro 3 mesi o in combinazione (ad es., con bendamustina, fludarabina, ibrutinib, o farmaci citotossici) entro 6 mesi prima dell'arruolamento
8. Trattamento concomitante con corticosteroidi diverso da una dose giornaliera stabile equivalente a = 10 mg/die di prednisone per i 3 mesi precedenti
9. Deficit di eritropoietina Il trattamento concomitante con eritropoietina è consentito se il/la paziente ha seguito una terapia con dosaggio stabile per i 3 mesi precedenti.
10. Utilizzo concomitante di integratori di ferro a meno che il/la paziente non abbia seguito una terapia con dosaggio stabile da almeno 4 settimane.
11. Anamnesi medica clinicamente significativa o malattia cronica in corso che metterebbe a rischio la sicurezza del/della paziente o comprometterebbe la qualità dei dati derivati dalla sua partecipazione a questo studio (come stabilito dallo sperimentatore [o da un suo incaricato]) allo Screening
12. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione ad un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale dei due sia il periodo più lungo, prima di iniziare il trattamento
13. Donne in gravidanza o allattamento o, se in età fertile, considerate potenzialmente inaffidabili rispetto alla pratica contraccettiva
14. Storia di ipersensibilita’a BIVV009 o a qualsiasi dei suoi componenti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the responder rate:
A patient will be considered a responder if he or she did not receive a
blood transfusion from Week 5 through Week 26 (EOT) and did not
receive treatment for CAgD beyond what is permitted per protocol.
Additionally, the patient's Hgb level must meet the following criterion:
•Hgb increase = 1.5 g/dL from baseline (defined as the last Hgb value
before administration of the first dose of study drug) at treatment
assessment endpoint (defined as mean value from Weeks 23, 25, and
26) |
L'endpoint primario sull'efficacia è il tasso di risposta:
Un/a paziente sarà considerato/a un responder se non ha ricevuto una trasfusione di sangue dalla Settimana 5 alla Settimana 26 (EOT) e non ha ricevuto trattamento per CAgD oltre quanto consentito dal protocollo. Inoltre, il livello di Hgb del/della paziente deve soddisfare i seguenti criteri:
• Aumento di Hgb = 1,5 g/dl rispetto alla baseline (definito come ultimo valore di Hgb prima della somministrazione della prima dose di farmaco in studio) all’endpoint di valutazione del trattamento (definito come valore medio dalle Settimane 23, 25 e 26) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints (Part A) Mean change from baseline in Hgb at treatment assessment endpoint (mean of values at Week 23, 25, and 26) Mean change from baseline in bilirubin (excluding patients with Gilbert's Syndrome) at treatment assessment endpoint Mean change from baseline in QOL, as assessed by the change in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue scale scores at the treatment assessment endpoint Mean change from baseline in lactate dehydrogenase (LDH) at the treatment assessment endpoint Incidence of solicited symptomatic anemia at EOT Efficacy Endpoints (Part B) The following parameters of disease activity will be assessed: ¿Hemoglobin ¿Bilirubin (total) ¿QOL assessments (FACIT-fatigue, EQ-5D-5L, SF-12, and PGIC Scale) ¿LDH ¿Transfusion requirements ¿Haptoglobin
Total healthcare resource utilization at EOT |
Gli Endpoints di efficacia secondari (Parte A) Variazione media rispetto al baseline di Hgb all¿endpoint di valutazione del trattamento (media dei valori alle Settimane 23, 25 e 26) Variazione media rispetto al baseline di bilirubina (esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert), all¿endpoint di valutazione del trattamento Variazione media rispetto al baseline della QOL, valutata mediante la variazione dei punteggi del questionario Functional Assessment of Chronic Illness Therapy FACIT-Fatigue, all¿endpoint di valutazione del trattamento Variazione media rispetto al baseline dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) all¿endpoint di valutazione del trattamento Incidenza di anemia sintomatica indotta alla EOT Endopints di efficacia secondari (Parte B) Saranno valutati i seguenti parametri di attivit¿ della malattia: ¿Emoglobina ¿Bilirubina (totale) ¿Valutazioni QOL (scala FACIT-Fatigue, EQ-5D-5L, SF-12, e scala PGIC) ¿LDH ¿Requisiti di trasfusione ¿Aptoglobina
Utilizzazione totale delle risorse sanitarie all¿EOT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 23, 25 and 26 |
| Settimana 23, 25 e 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilit¿ |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| New Zealand |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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