E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bleeding Disorder |
malattia emorragica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10018937 |
E.1.2 | Term | Haemophilia A |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Assess the efficacy of BMN 270 defined as FVIII activity ,as measured bu chromogenic substrate assay, during weeks 49-52 following intravenous infusion of BMN 270 |
Valutare l'efficacia di BMN 270, definita come attività del FVIII misurata mediante saggio con substrato cromogeno , durante le Settimane 49 52 successive all’infusione endovenosa di BMN 270 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Assess the impact of BMN 270 on usage of exogenous FVIII replacement therapy from Week 5 to Week 52 - Assess the impact of BMN 270 on the number of bleeding episodes requiring exogenous FVIII replacement therapy from Week 5 to Week 52 |
- Valutare l’impatto di BMN 270 sull’utilizzo della terapia sostitutiva con FVIII esogeno dalla Settimana 5 alla Settimana 52 - Valutare l’impatto di BMN 270 sul numero di episodi emorragici che richiedono la terapia sostitutiva con FVIII esogeno dalla Settimana 5 alla Settimana 52 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males = or more 18 years of age with hemophilia A and residual FVIII levels = or less 1 IU/dL as evidenced by medical history, at the time of signing the informed consent. 2. Must have been on prophylactic FVIII replacement therapy for at least 12 months prior to study entry. High-quality, well-documented historical data concerning bleeding episodes and FVIII usage over the previous 12 months must be available. 3. Treated/exposed to FVIII concentrates or cryoprecipitate for a minimum of 150 exposure days (EDs). 4. Willing and able to provide written, signed informed consent after the nature of the study has been explained and prior to any study-related procedures. 5. No previous documented history of a detectable FVIII inhibitor, and results from a Bethesda assay or Bethesda assay with Nijmegen modification of less than 0.6 Bethesda Units (BU) (or less than 1.0 BU for laboratories with a historical lower sensitivity cutoff for inhibitor detection of 1.0 BU) on 2 consecutive occasions at least one week apart within the past 12 months (at least one of which should be tested at the central lab 6. Sexually active participants must agree to use an acceptable method of effective contraception, either double barrier contraception (ie, condom + diaphragm; or condom or diaphragm + spermicidal gel or foam) or their female partner either using hormonal contraceptives or having an intrauterine device. Participants must agree to contraception use for at least 12 weeks post-infusion; after 12 weeks, subjects may stop contraception use only if they have had 3 consecutive semen samples with no detectable viral vector DNA. 7. Willing to abstain from alcohol consumption for at least the first 52 weeks following BMN 270 infusion. |
1. Soggetti di sesso maschile di età = o maggiore 18 anni affetti da emofilia A con livelli residui del FVIII = 1 IU/dL nell’anamnesi al momento della firma del consenso informato. 2. Soggetti trattati con terapia profilattica sostitutiva con FVIII per almeno 12 mesi prima dell’ingresso nello studio. Si deve disporre di dati storici ben documentati e di alta qualità relativi agli episodi emorragici e alla somministrazione del FVIII nei 12 mesi precedenti. 3. Soggetti trattati con/esposti a concentrati o crioprecipitati di FVIII per almeno 150 giorni di esposizione (exposure day, ED). 4. Disposti a e in grado di firmare il consenso informato scritto dopo che sarà stata loro illustrata la natura dello studio e prima dell’inizio di qualsiasi procedura legata allo studio. 5. Assenza di storia documentata precedente di inibitore del FVIII rilevabile e risultati di un test Bethesda o test Bethesda con modifica di Nijmegen inferiori a 0,6 Unità Bethesda (UB) (o meno di 1,0 UB per i laboratori con cutoff storico di sensibilità inferiore a 1,0 UB per il rilevamento dell’inibitore) in 2 occasioni consecutive ad almeno una settimana di distanza l’una dall’altra negli ultimi 12 mesi (almeno uno dei quali deve essere eseguito presso il laboratorio centrale). 6. I partecipanti sessualmente attivi devono acconsentire a usare un metodo contraccettivo accettabile ed efficace – contraccezione a doppia barriera (ossia preservativo + diaframma oppure preservativo o diaframma + gel o schiuma spermicida) oppure utilizzo da parte della partner di contraccettivi ormonali o di una spirale. I partecipanti devono acconsentire a usare un metodo contraccettivo per almeno 12 settimane successive all’infusione. Dopo 12 settimane i soggetti potranno sospendere l’utilizzo dei contraccettivi solo in seguito all’esecuzione di 3 esami consecutivi su campioni di sperma con assenza di DNA del vettore virale rilevabile. 7. Soggetti disposti ad astenersi dal consumo di alcol per almeno le prime 52 settimane successive all’infusione di BMN 270. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Detectable pre-existing antibodies to the AAV5 capsid. 2. Any evidence of active infection or any immunosuppressive disorder, including HIV infection. 3. Significant liver dysfunction with any of the following abnormal laboratory results: • ALT (alanine aminotransferase) > 1.25x ULN; • AST (aspartate aminotransferase) > 1.25x ULN; • GGT (gamma-glutamyltransferase) >1.25x ULN • Total bilirubin >1.25x ULN; • Alkaline phosphatase >1.25x ULN; or • INR (international normalized ratio) = 1.4. Subjects whose liver laboratory assessments fall outside of these ranges may undergo repeat testing of the entire liver test panel within the same Screening window and, if eligibility criteria are met on retest, may be enrolled after confirmation by the Medical Monitor. 4. Prior liver biopsy showing significant fibrosis of 3 or 4 as rated on a scale of 0 4 on the Batts Ludwig (Batts 1995) or METAVIR (Bedossa 1996) scoring systems, or an equivalent grade of fibrosis if an alternative scale is used. 5. Evidence of any bleeding disorder not related to hemophilia A. 6. Platelet count of < 100 x 109/L. 7. Creatinine = 1.5 mg/dL. 8. Liver cirrhosis of any etiology as assessed by liver ultrasound. 9. Chronic or active hepatitis B as evidenced by positive serology testing (hepatitis B surface antigen [HBsAg], hepatitis B surface antibody [HBsAb], and hepatitis B core antibody [HBcAb]) and confirmatory HBV DNA testing. Refer to the Centers for Disease Control (CDC) table for the interpretation of serological test results in the Laboratory Manual. 10. Active Hepatitis C as evidenced by detectable HCV RNA or currently on antiviral therapy. 11. Active malignancy, except non-melanoma skin cancer. 12. History of hepatic malignancy. 13. Treatment with any Investigational Product within 30 days or 5 half-lives of the investigational product prior to the screening period. For subjects who have received a prior investigational product, all ongoing adverse events (AEs) experienced while receiving that investigational product must have resolved prior to screening for this study. 14. Any condition that, in the opinion of the Investigator or Sponsor would prevent the patient from fully complying with the requirements of the study (including possible corticosteroid treatment outlined in the protocol) and/or would impact or interfere with evaluation and interpretation of subject safety or efficacy result. 15. Prior treatment with any vector or gene transfer agent. 16. Major surgery planned in the 52-week period following the infusion with BMN 270. 17. Use of systemic immunosuppressive agents, not including corticosteroids, or live vaccines within 30 days before the BMN 270 infusion. 18. Concurrent enrollment in another clinical study, unless it is an observational (non interventional) clinical study that does not interfere with the requirements of the current protocol or have the potential to impact the evaluation of efficacy and safety of BMN 270 and with prior consultation with the Medical Monitor. 19. Known allergy or hypersensitivity to BMN 270 investigational product formulation. 20. Unwilling to receive blood or blood products for treatment of an adverse event and/or a bleeding episode. |
1. Preesistenza di anticorpi rilevabili contro il capside dell’AAV5. 2. Qualsiasi evidenza di infezione attiva o di disordini immunosoppressivi, compresa l’infezione da HIV. 3. Disfunzione epatica significativa con uno qualunque dei seguenti risultati anomali agli esami di laboratorio: • ALT (alanina aminotransferasi) >1,25 volte l’ULN; • AST (aspartato aminotransferasi) > 1,25x ULN; • GGT (gamma-glutamiltransferasi) >1,25x ULN • Bilirubina totale >1,25 volte l’ULN; • Fosfatasi alcalina >1,25 volte l’ULN; oppure • INR (International Normalized Ratio, rapporto normalizzato internazionale) = 1,4. Nel caso di soggetti con risultati degli esami di laboratorio relativi alla funzionalità epatica non rientranti nei range sopra indicati è possibile ripetere gli esami di tutto il pannello epatico entro la stessa finestra temporale e, qualora i criteri di eleggibilità siano soddisfatti dai risultati dei nuovi esami, i soggetti in questione potranno essere arruolati in seguito a conferma da parte dell’addetto al monitoraggio medico. 4. Biopsia epatica precedente che attesti la presenza di una fibrosi significativa classificata di grado 3 o 4 su una scala da 0 a 4 in base ai sistemi di punteggio di Batts Ludwig (Batts 1995) o METAVIR (Bedossa 1996), o un grado di fibrosi equivalente qualora si utilizzi una scala alternativa. 5. Evidenza di qualsiasi disturbo della coagulazione non correlato all’emofilia A. 6. Conta piastrinica < 100 x 109/L. 7. Creatinina = 1,5 mg/dL. 8. Cirrosi epatica di qualsiasi eziologia valutata mediante ecografia epatica. 9. Epatite B cronica o attiva evidenziata da risultati positivi dei test sierologici (antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg], anticorpo di superficie dell’epatite b [HBsAb] e anticorpo anti-core dell’epatite B [HBcAb]) ed esame HBV DNA di conferma. Per l’interpretazione dei risultati dei test sierologici consultare la tabella per i centri per la prevenzione e il controllo delle malattie (Centers for Disease Control, CDC) inclusa nel manuale di laboratorio. 10. Epatite C attiva evidenziata da HCV RNA rilevabile, o terapia antivirale in corso. 11. Malignità attiva, a eccezione del cancro della cute non melanomatoso. 12. Anamnesi di malignità epatica. 13. Trattamento con farmaco sperimentale nei 30 giorni o nelle 5 emivite del farmaco sperimentale che precedono il periodo di screening. Nel caso di soggetti che abbiano ricevuto un farmaco sperimentale in precedenza, tutti gli eventi avversi (EA) in corso manifestatisi durante la somministrazione di tale farmaco sperimentale dovranno essere stati risolti prima dello screening per questo studio. 14. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore o del promotore, impedirebbe al paziente di soddisfare pienamente i requisiti dello studio (incluse le possibili terapie con corticosteroidi definite nel protocollo) e/o potrebbe influire o interferire con la valutazione e l’interpretazione dei risultati di sicurezza o efficacia relativi al paziente. 15. Precedente trattamento con qualsiasi vettore o agente di trasferimento genico. 16. Intervento chirurgico importante programmato per il periodo di 52 settimane successivo all’infusione di BMN 270. 17. Uso di immunosoppressori sistemici, esclusi i corticosteroidi, o di vaccini vivi nei 30 giorni precedenti l’infusione di BMN 270. 18. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio osservazionale (non interventistico) che non interferisce con i requisiti del protocollo corrente o che non può avere un potenziale impatto sulla valutazione dell’efficacia e della sicurezza di BMN 270, e dietro previa consultazione con l’addetto al monitoraggio medico. 19. Allergia o ipersensibilità nota alla formulazione del prodotto sperimentale BMN 270. 20. Soggetti non disposti a ricevere sangue o emoderivati per il trattamento di un evento avverso e/o episodio emorragico. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change of the hFVIII activity, as measured by chromogenic substrate assay, during Weeks 48-52 post-BMN 270 infusion from baseline. Each subject's hFVIII activity during Weeks 48-52 is defined as the median of the values obtained during this 4-week window. Values for hFVIII activity will be excluded if obtained within 72 hours since the last infusion of exogenous FVIII protein concentrates |
Variazione dell’attività del hFVIII, misurata mediante saggio con substrato cromogeno , durante le Settimane 49-52 post-infusione di BMN 270 rispetto al basale. L’attività del hFVIII di ciascun soggetto durante le Settimane 49-52 è definita come la mediana dei valori ottenuti durante tale finestra temporale di 4 settimane. I valori relativi all’attività del hFVIII saranno esclusi qualora siano ottenuti entro 72 ore dall’ultima infusione di concentrati proteici di FVIII esogeno. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During Weeks 49-52 post-BMN 270 infusion |
Dalla 49° alla 52° settimana dopo infusione di BMN 270 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change in the annualized utilization (IU/kg) of exogenous FVIII replacement therapy during Week 5 to Week 52 post-BMN 270 infusion from the baseline utilization of exogenous FVIII replacement therapy calculated using subjects' historical medical records during the year prior to enrollment. - Change in the annualized number of bleeding episodes requiring exogenous FVIII replacement treatment (tasso di sanguinamento annuale, ABR) during Week 5 to Week 52 of the study post-BMN 270 infusion from the baseline ABR |
-Variazione dell' utilizzo annuo (IU/kg) della terapia sostitutiva con FVIII esogeno nel periodo compreso tra la Settimana 5 e la Settimana 52 post-infusione di BMN 270 rispetto all'utilizzo al basale della terapia sostitutiva con FVIII esogeno, calcolata facendo riferimento alle cartelle cliniche dei soggetti relative all'anno precedente all' arruolamento. - Variazione del numero annuo di episodi emorragici richiedenti la terapia sostitutiva con FVIII esogeno (annualized bleeding rate, ABR) durante le Settimane 5-52 dello studio post-infusione di BMN 270 rispetto all' ABR basale |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Utilization (IU/kg) of exogenous FVIII replacement therapy will be evaluated during Week 5 to Week 52 post-BMN 270 infusion from the baseline utilization of exogenous FVIII replacement therapy - The number of bleeding episodes requiring exogenous FVIII replacement treatment will be evaluated during Week 5 to Week 52 post-BMN 270 infusion from the baseline ABR |
-L' utilizzo della terapia sostitutiva con FVIII esogeno (IU/kg) sarà valutato durante le settimane 5-52 dopo infusione di BMN 270 rispetto all'utilizzo di terapia sostitutiva con FVIII esogeno a baseline - Il numero di episodi di sanguinamenti che richiedono la terapia sostitutiva con FVIII esogeno sarà valutato durante il period dalla 5 alla 52 settimana dopo infusione di BMN 270 rispetto al tasso annuo di sanguinamenti (ABR) a baseline |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
subjects' historical annualized bleeding rate and annualized FVIII utilization |
subjects' historical annualized bleeding rate and annualized FVIII utilization |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Brazil |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
South Africa |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Last Visit Last Subject |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |