La richiesta di ES riguarda la partecipazione / apertura di 1 nuovo centro per la sperimentazione Treat_CCM IRCCS CASA SOLLIEVO DELLA SOFFERENZA DIVISIONE DI GENETICA MEDICA UOC REFERENTE: DOTT. MARCO CASTORI e-mail: m.castori@operapadrepio.it

Modifiche sulla composizione: Steering Committee, Data Safety & Monitoring Board, Clinical Event Committee Dopo varie verifiche si segnala la nuova composizione. • Dosaggio farmaco in studio, propranololo La decisione di allargare l’intervallo del dosaggio del farmaco in studio (propranolo) è fondata sulle segnalazioni da parte dei diversi clinici che hanno dovuto ridurre i dosaggi rispetto a quelli prestabiliti causa ipotensione e/o bradicardia marcata. L’inclusione del dosaggio più alto (160 mg ogni 12 ore), in pazienti che lo tollerano è motivata dalla necessità di utilizzare la dose massima tollerata in una patologia di cui non si conoscono esattamente i meccanismi (Ved. RCP del farmaco Inderal). • Inclusione della raccolta Microbioma Sono stati recentemente scoperte delle relazioni tra presenza di alcuni ceppi batterici nell’intestino e rischio di sanguinamento degli angiomi cerebrali (Tang AT et al, Nature, 2017). A tal proposito abbiamo incluso la raccolta delle feci a 0,12 e 24 mesi per analizzare il microbioma. Per ottenere il consenso alla raccolta delle feci dai pazienti già inclusi nello studio, è stato predisposto un Foglio Informativo e Modulo di Consenso per la raccolta dei campioni dello Studio Microbioma (vedi allegato 7) • Modifica dell’endpoint primario: crisi convulsive Insorgenza di nuove crisi comiziali nel corso dello studio puo’ essere dovuta non solo ad un aggravamento della malattia (sanguinamento di un angioma) ma anche da un’ insufficiente copertura con farmaci anticonvulsivanti, assunti da circa la metà dei pazienti finora inclusi nello studio. Pertanto, vista la possibile ambiguità nell’interpretazione nelle nuove crisi comiziali, queste vengono spostate dall’endpoint primario all’endpoint secondario. • Analisi statistica La sezione statistica è stata ampiamente ridotta rendendola più chiara, anche se non è stato alterato il disegno. • Tempistiche studio Le Tempistiche sono state aggiornate in base all’effettivo

 Modifica Time Scale La durata della randomizzazione è stata estesa dai 12 mesi previsti a 19 mesi, per permettere di includere nello studio un maggior numero di pazienti in modo da soddisfare le richieste che ci provenivano da tutta Italia. L'ultimo paziente è stato incluso 4/12/2019 presso il centro di San Giovanni Rotondo: di conseguenza la fine del follow-up è prevista per dicembre 2021.  Aggiunta referenza E’ stata aggiunta una referenza recente rilevante per la comprensione della patologia in esame (Malinverno M, Maderna C, Abu Taha A, et al. Endothelial cell clonal expansion in the development of cerebral cavernous malformations. Nat Commun. 2019;10(1):2761. Published 2019 Jun 24. doi:10.1038/s41467-019-10707-x)  Aggiunta paragrafo Background and rationale E’ stato aggiunto un paragrafo sulla importanza di studiare il microbioma nei pazienti con CCM, basandoci sulla evidenza sperimentale pubblicata da Tang et al, 2017 (Tang AT, Choi JP, Kotzin JJ, Yang Y, Hong CC, Hobson N, Girard R, Zeineddine HA, Lightle R, Moore T, Cao Y, Shenkar R, Chen M, Mericko P, Yang J, Li L, Tanes C, Kobuley D, Võsa U, Whitehead KJ, Li DY, Franke L, Hart B, Schwaninger M, Henao-Mejia J, Morrison L, Kim H, Awad IA, Zheng X, Kahn ML. Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations. 2017 Nature 18;545(7654):305-310  Questionari E’ stato aggiunto un paragrafo in cui vengono descritti i questionari sullo stato di salute (SF-36) depressione (Beck Depression Inventory – BDI) e ansia (STAI X-1, STAI X-2), che vengono somministrati ai pazienti all’ingresso, 12, 24 mesi. Ai soggetti che aderiranno allo studio del microbioma verrà anche richiesta la compilazione di un questionario sulle abitudine alimentari.

 CAMBIO PROMOTORE In ottemperanza alla richiesta dell’Ufficio Ricerca Indipendente AIFA, il Promotore è diventato IFOM, mentre il Mario Negri coordina il trial come CRO  STUDIO OSSERVAZIONALE Lo studio Treat_CCM, di cui il primo paziente è stato arruolato in aprile 2018, è basato su una collaborazione del Promotore, IFOM, con il Mario Negri, che coordina i 6 centri neurologici italiani. La inclusione dei 71 pazienti si è conclusa nel dicembre 2019. Attualmente i primi pazienti stanno concludendo il follow-up di 2 anni, previsto dal protocollo; l’ultimo paziente concluderà il follow-up nel dicembre 2021. Considerata la difficoltà di costituire un campione ben selezionato di pazienti affetti da una rara come i cavernomi cerebrali familiari (CCM), in accordo con i Responsabili delle 6 Unità Operative, si vuole offrire ai pazienti la possibilità di continuare a essere seguiti, ciascuno nei rispettivi centri di riferimento. Lo studio osservazionale avrà una durata variabile fino a un massimo di 18 mesi. In questo modo si otterranno dati sia clinici che di imaging e biochimici in un arco di tempo prolungato, non disponibili ad oggi in letteratura. Alla fine di questo studio osservazionale verranno valutati i risultati e si deciderà se passare alla seconda fase, prevista dal protocollo (Protocol version 4.0, pag. 22), uno studio di Fase 2 a singolo braccio con propranololo.  TIME SCALE 19 mesi è il tempo richiesto per includere gli 83 pazienti. Questo fa si che la durata totale dello studio clinico dal primo paziente incluso all’ultima visita dell’ultimo paziente è di 43 mesi. Mentre la durata dell’intero progetto, comprensiva di 3 mesi emergenza COVID, analisi dati dello studio osservazionale e del trial, sarà di 48 mesi.