| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| IDH1 mutated mylodysplastic syndrome |
| Sindrome mielodisplastica con mutazione dell'IDH1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| IDH1 mutated mylodysplastic syndrome |
| Sindrome mielodisplastica con mutazione dell'IDH1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Cohorts A and B: To determine the response rate (CR+PR+ stable disease with HI according to IWG 2006 criteria) of the administration of AG- 120 in each group (A and B) of patients.
- Cohort C : To determine the safety and tolerability of AG-120 |
Gruppi A e B: determinare il tasso di risposta (CR + PR + malattia stabile con HI secondo i criteri IWG 2006) alla somministrazione di AG-120 in ciascun gruppo (A e B) di pazienti.
Gruppo C: Determinare la sicurezza e la tollerabilità di AG-120 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the response rate (CR+PR+ stable disease with HI according to IWG 2006 criteria) of the administration of AG120 in each group of patients with IDH1 mutation (cohort c)
- To determine the response duration, time to IPSS, and loss of RBC transfusion independence in responders
- To determine the rate and interval to AML evolution
- To determine overall survival
- To identify prognostic factors of response, including IPSS-R, IPSS-R karyotype and somatic mutations
- To assess the evolution of IDH1 VAF on therapy
- Safety |
- Determinare il tasso di risposta (CR + PR + malattia stabile con HI in accordo ai criteri IWG 2006) alla somministrazione di AG120 in ogni gruppo di pazienti con la mutazione di IDH1(gruppo c)
- Determinare la durata della risposta, tempo di IPSS e la perdita di indipendenza dalle trasfusioni di RBC nei pazienti che rispondono al trattamento.
- Determinare la velocità e l’intervallo di evoluzione ad AML.
- Determinare il tasso di sopravvivenza.
- Identificare i fattori prognostici di risposta, inclusi IPSS-R, cariotipo IPSS-R e le mutazioni somatiche.
- Capire l’evoluzione di IDH1 VAF con la terapia.
- Sicurezza. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age major= 18 years
- Myelodysplastic syndrome according to WHO classification including non-proliferative AML up to 29% of BM blast
- Belonging to one of the following categories:
- higher risk (IPSS high or int 2) MDS without response to azacitidine (CR, PR, stable disease with HI) after at least 6 cycles, or relapsing after a response but without overt progression (defined by at least doubling of marrow blasts, compared to pre azacitidine bone marrow, or AML progression beyond 30% blasts)
- Untreated higher risk MDS (IPSS int-2, high) without life threatening cytopenia including ANC <500/mm3 or any recent severe infections and /or platelets below 30,000/mm3 or any bleeding symptom
- lower risk MDS with resistance or loss of response to a previous treatment with epoetin alpha/ beta (>=60000 U/w) or Darbopoetin (>=250 ug/w) given for at least 12 weeks and RBC transfusion requirement at least 2 U/8 weeks in the previous 16 weeks
- Presence of IDH1 mutation in either blood or marrow prior to start of therapy;
- Normal renal function, defined by creatinine less than 1.5 times the upper limit of
normal, creatinine clearance (Modification of diet in renal disease) creatinine clearance >= 50 mL/min;
- Normal liver function, defined by total bilirubin and transaminases less than 1.5 times the upper limit of normal;
- Adequate cardiac ejection fraction (>40%);
- Patient is not known to be refractory to platelet transfusions;
- Written informed consent;
- Patient must understand and voluntarily sign consent form.
- Patient must be able to adhere to the visit schedule as outlined in the study and follow protocol requirements;
- ECOG performance status 0-2 at the time of screening;
- Female subjects with reproductive potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the start of therapy. Subjects with reproductive potential are defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy, bilateral oophorectomy or tubal occlusion or who have not been naturally postmenopausal (i.e., who have not menstruated at all) for at least 24 consecutive months (i.e., has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months). Females of reproductive potential as well as fertile men and their partners who are female of reproductive potential must agree to abstain from sexual intercourse or to use two highly effective forms of contraception from the time of giving informed consent, during the study and for 3 months (females and males) following the last dose of AG-120. A highly effective form of contraception is defined as hormonal oral contraceptives, injectables, patches, intrauterine devices.
- Male patients must:
- Agree the need for the use of a condom if engaged in sexual activity with a woman of childbearing potential during the entire period of treatment, even if disruption of treatment and during 3 months after end of treatment.
- Agree to learn about the procedures for preservation ofsperm before starting treatment. |
- Età maggiore = 18 anni
- Sindrome Mielodisplastica in accordo con la classificazione WHO, incluse le AML non proliferative con blasti midollari fino al 29%.
- Appartenenza ad una delle seguenti categorie:
- MDS ad alto rischio (IPSS alto o int 2) in assenza di risposta ad azacitidina (CR, PR, malattia stabile con HI) dopo almeno 6 cicli, o ricaduta dopo una risposta ma senza evidente progressione (definita almeno dal raddoppio dei blasti midollare rispetto al midollo osseo pre-azacitidina, o alla progressione ad AML con oltre il 30% di blasti).
- MDS ad alto rischio non trattata (IPSS int-2, alto) in assenza di citopenia potenzialmente pericolosa per la vita che include ANC <500/mm3 o qualunque infezione severa recente e/o conta
piastrinica inferiore a 30,000/mm3 o qualunque sintomo emorragico.
- MDS a basso rischio con resistenza o perdita di risposta a un trattamento precedente con epoetina alpha/beta (>=60000 U/w) o Darbopoetina (>=250 ug/w) somministrata per almeno 12 settimane e richiesta di trasfusione di RBC di almeno 2 U/8 settimane nelle precedenti 16 settimane.
- Presenza della mutazione IDH1 nel sangue o nel midollo osseo prima dell’inizio della terapia.
- Funzione renale normale, definita dalla creatinina minore di 1.5 volte sopra il limite superiore di normalità, clearance della creatinina (modifica della dieta nelle patologie renali) maggiore= 50 mL/min;
- Funzione epatica normale, definita dai valori della bilirubina totale e delle transaminasi minori di 1.5 volte rispetto al limite superiore di normalità.
- Frazione di eiezione cardiaca adeguata (>40%);
- Conosciuta non refrattarietà alle trasfusioni di piastrine.
- Consenso informato scritto.
- Il paziente deve capire e firmare volontariamente il consenso informato.
- Il paziente deve essere in grado di aderire al programma di visita come descritto nello studio e seguire i requisiti del protocollo.
- ECOG performance status 0-2 al momento dello screening.
- Le donne con un potenziale riproduttivo devono avere un test sierico di gravidanza negativo nei 7 giorni prima dell’inizio della terapia. I soggetti con un potenziale riproduttivo sono definiti come donne sessualmente mature che non si sono sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono naturalmente in postmenopausa (i.e., chi non ha mai avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (i.e., ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne con potenziale riproduttivo così come gli uomini fertili e le loro partner potenzialmente fertili devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di usare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento della firma del consenso informato, durante lo studio e per 3 mesi (femmine e maschi) dopo l’ultima dose di AG 120. Per contraccettivi altamente efficaci si intendono i contraccettivi ormonali orali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini.
- I pazienti uomini devono:
- Acconsentire all'utilizzo del preservativo se intrapresa un'attività sessuale con una donna in età fertile durante l'intero periodo di trattamento, anche in caso di interruzione del trattamento e nei 3 mesi successivi alla fine del trattamento.
- Acconsentire a conoscere le procedure per la conservazione degli spermatozoi prima di iniziare il trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Severe infection or any other uncontrolled severe condition.
- Significant cardiac disease - NYHA Class III or IV or having suffered a myocardial infarction in the last 6 months.
- Less than 14 days since prior treatment with growth factors (EPO, G-CSF).
- Use of investigational agents within 30 days or any anticancer therapy within 2 weeks before the study entry with the exception of hydroxyurea. The patient must have recovered from all acute toxicity from any previous therapy.
- Subject has a heart-rate corrected QT interval using Fridericia’s method (QTcF) >= 470 msec or any other factor that increases the risk of QT prolongation or arrhythmic events (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of long QT interval syndrome). Subjects with prolonged QTcF interval in the setting of bundle branch block may participate in the study.
- Subject is taking known strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 inducers or inhibitors or sensitive CYP3A4 substrate medications with a narrow therapeutic window, unless they can be transferred to other medications within >= 5 half-lives prior to dosing.
- Subject is taking P-glycoprotein (P-gp) transporter-sensitive substrate medications with a narrow therapeutic window, unless they can be transferred to other medications within >= 5 half-lives prior to administration of study treatment
- Active cancer or cancer during the year prior to trial entry other than basal cell carcinoma, or carcinoma in situ of the cervix or breast.
- Patient already enrolled in another therapeutic trial of an investigational drug.
- Human Immunodeficiency virus (HIV) infection or an active and uncontrolled infection with hepatitis C virus (HCV) or Hepatitis B virus (HBV).
- Women who are or could become pregnant or who are currently breastfeeding.
- Any medical or psychiatric contraindication that would prevent the patient from understanding and signing the informed consent form.
- Patient eligible for allogeneic stem cell transplantation.
- Known allergies to AG-120 or any of its excipients. |
- Infezione severa o qualsiasi altra condizione non controllata.
- Significativa malattia cardiaca- NYHA di classe III o IV o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
- Meno di 14 giorni dal precedente trattamento con fattori di crescita (EPO, G-CSF).
- Utilizzo di agenti sperimentali nei 30 giorni or qualunque terapia anticancro nelle due settimane precedenti all’ingresso nello studio ad eccezione dell’idrossiurea. Il paziente deve essere guarito da ogni tossicità acuta data dalla terapia precedente.
- Soggetto che ha l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca con il metodo di Fridericia (QTcF) >= 470 msec o qualunque altro fattore che incrementi il rischio di un
prolungamento del QT o eventi aritmici (e.g., insufficienza cardiaca, ipocalemia, ipocalemia, storia familiare con sindromi del QT lungo). I soggetti con intervallo QTcF prolungato con un blocco di branca possono partecipare allo studio.
- Soggetto che sta prendendo potenti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 o inibitori o medicazioni substrato sensibili al CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica, a meno che non possa modificare il trattamento entro >=5 emivite prima della somministrazione (i.e. emivita di un giorno, ultima somministrazione 6 giorni prima).
- Soggetto che sta assumendo farmaci substrato sensibili al trasportatore della Pglicoproteina (P-gp) con una stretta finestra terapeutica, a meno che non possa modificare il trattamento entro >=5 emivite prima della somministrazione del trattamento di studio (i.e. emivita di un giorno, ultima somministrazione 6 giorni prima).
- Cancro attivo o cancro durante l’anno precedente all’ingresso nello studio diverso dal carcinoma delle cellule basali, o dal carcinoma della cervice o della mammella in situ.
- Paziente già arruolato in altri studi terapeutici con farmaci sperimentali.
- Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva e non controllata con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV).
- Donna che è o potrebbe essere incinta o che sta ancora allattando.
- Qualsiasi controindicazione medica o psichiatrica che impedisca al paziente di capire e firmare il consenso informato.
- Paziente eleggibile per il trapianto di cellule staminali allogeniche.
- Allergie note a AG-120 o a qualsiasi dei suoi eccipienti. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall hematological response at 3 and 6 months (including CR, PR, stable disease with HI according to IWG 2006) for cohort A and B; SAFETY FOR COHORT C. |
| Risposta ematologica completa a 3 e 6 mesi (inclusi CR, PR, malattia stabile con HI in accordo i criteri IWG 2006) per i gruppi A e B; SICUREZZA PER IL GRUPPO C. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Hematological response at 3 and 6 months. |
| Valutazione della risposta ematologica a 3 e 6 mesi dall'inizio del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
o Response duration and time response
o Time to IPSS and R-IPSS progression,
o Rate and time to AML evolution
o Overall survival
o Cytogenetic and molecular response
o Prognostic factors of response, including IPSS-R, IPSS-karyotype and somatic mutations
o Evolution of IDH1 VAF on therapy
o Adverse events and toxicity as measured by NCI CTCAE 4.03 |
o Durata e mantenimento della risposta nel tempo.
o Tempo di progression di IPSS e r-IPSS.
o Tasso e tempo di evoluzione a AML.
o Sopravvivenza globale.
o Risposta citogenica e molecolare.
o Fattori prognostici di risposta, inclusi IPSS-R, IPSS-R, cariotipo IPSS e mutazioni somatiche.
o Evoluzione di IDH1 VAF durante la terapia.
o Eventi avversi e tossici misurati da NCI CTCAE 4.03. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Last visit last patient |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 60 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 60 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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