| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the objective response rate (ORR) of high dose REGN2810 (“HDREGN2810”) and standard dose REGN2810 plus ipilimumab combination therapy (“SDREGN2810/ipi”) versus standard dose REGN2810 (“SDREGN2810”) in the second-line treatment of patients with advanced or metastatic squamous or non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC), in patients whose tumors express programmed cell death ligand 1 (PD-L1) in <50% of tumor cells. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) con la dosis alta de REGN2810 (“DAREGN2810”) y con el tratamiento combinado de la dosis estándar de REGN2810 más ipilimumab (“DEREGN2810/ipi”) en comparación con la dosis estándar de REGN2810 (“DEREGN2810”), para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) epidermoide o no epidermoide, avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) en <50 % de las células tumorales. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare the overall survival (OS) of SDREGN2810, HDREGN2810, and SDREGN2810/ipi combination therapy in the second-line treatment of patients with advanced squamous or non-squamous NSCLC in patients whose tumors express PD-L1 in <50% of tumor cells.
-To compare the progression-free survival (PFS) of HDREGN2810 and SDREGN2810/ipi versus SDREGN2810 in the second-line treatment of patients with advanced squamous or non-squamous
NSCLC in patients whose tumors express PD-L1 in <50% of tumor cells.
-To evaluate the safety and tolerability of HDREGN2810 and SDREGN2810/ipi compared to SDREGN2810 therapy
-To evaluate the OS at 12 and 18 months of HDREGN2810 and SDREGN2810/ipi versus SDREGN2810 therapy in the secondline treatment of patients with advanced squamous or
non-squamous NSCLC in patients whose tumors express PD-L1 in <50% of tumor cells
-To evaluate QOL in patients with advanced squamous or non-squamous NSCLC receiving HDREGN2810 and SDREGN2810/ipi vs. SDREGN2810 therapy |
-Comparar la SG con DEREGN2810,DAREGN2810 y la combinación DEREGN2810/ipi en el tratamiento de2ªlínea de pacientes con CPNM epidermoide o no epidermoide avanzado cuyos tumores expresan PD-L1 en<50 % de las células tumorales
-Evaluar la SSP con DAREGN2810 y DEREGN2810/ipi en comparación con DEREGN2810 en el tratamiento de2ªlínea de pacientes con CPNM epidermoide o no epidermoide avanzado cuyos tumores expresan PD-L1 en<50 % de las células tumorales
-Evaluar la seguridad,tolerabilidad del tratamiento con DAREGN2810 y DEREGN2810/ipi en comparación con DEREGN2810
-Evaluar la SG a los 12 y 18 meses del tratamiento con DAREGN2810 y DEREGN2810/ipi en comparación con DEREGN2810 en el tratamiento de 2ªlínea de pacientes con CPNM epidermoide o no epidermoide avanzado cuyos tumores expresan PD-L1 en<50 % de las células tumorales
-Evaluar la CdV de los pacientes con CPNM epidermoide o no epidermoide avanzado que reciben tratamiento con DAREGN2810 y DEREGN2810/ipi en comparación con DEREGN2810 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Genomics Sub-study
-Patients who agree to participate in the genomics sub-study will be required to sign a separate genomics sub-study ICF before collection of the samples. Patients are not required to participate in the genomics sub-study in order to enroll in the primary study. Samples for DNA extraction should be collected on day 1/baseline (predose) but may be collected at any study visit.
-The purpose of the genomic analyses is to identify genomic associations with clinical or biomarker responses, other clinical outcome measures, and possible AEs. In addition, associations between genomic variants and prognosis or progression of other diseases may also be studied. |
Sub-estudio genómico
-A aquellos pacientes que accedan a participar en sub-estudio genómico se les requerirá que firmen un consentimiento informado de sub-estudio genómico separado antes de la recogida de muestras. No es necesario que los pacientes participen en el estudio
Las muestras para extracción de ADN deberian ser recogidas en el dia 1 del ciclo 1 (predosis) pero pueden ser recogidas en cualquier visita de estudio.
-El propósito de estos análisis genómicos es identificar asociaciones genómicas con respuestas clínicas o respuestas en los marcadores biológicos, otras medidas de resultado clínicas,
y posibles AA. Además, las asociaciones entre variantes genómicas y el pronóstico o progresión de otras enfermedades pueden además ser estudiados. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women ≥18 years of age
2. Patients with histologically or cytologically documented squamous or non-squamous NSCLC with stage IIIb disease who are not candidates for treatment with definitive concurrent chemo-radiation or patients with stage IV disease if they have received prior systemic treatment for advanced or metastatic NSCLC and who have received 1 prior line of treatment for advanced NSCLC
3. Availability of an archival or on-study obtained formalin-fixed, paraffin-embedded tumor tissue biopsy sample. Guidance on biopsy sites:
a. Archival or fresh biopsies are acceptable;
b. If an archival biopsy is used, it has to be less than 5 months old;
c. The biopsy should be from a metastatic or recurrent site which has not previously
been irradiated.
Exception: the primary tumor is still in place and the other metastatic sites are either not
accessible (brain) or cannot be used (bone) or the biopsy would put the patient at risk
4. Expression of PD-L1 in <50% of tumor cells determined by the PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay performed by the central laboratory
5. At least 1 radiographically measureable lesion by computed tomography (CT) per RECIST 1.1 criteria. Target lesions may be located in a previously irradiated field if there is documented (radiographic) disease progression in that site
6. ECOG performance status of ≤1
7. Anticipated life expectancy of at least 3 months |
1.Hombres y mujeres ≥18 años de edad.
2.Pacientes con CPNM epidermoide o no epidermoide documentado mediante histología o citología, con enfermedad en estadio IIIb que no sean candidatos para el tratamiento con quimiorradioterapia concurrente definitiva o pacientes con enfermedad en estadio IV, si han recibido tratamiento sistémico previo para el CPNM avanzado o metastásico y que hayan recibido 1 línea previa de tratamiento para el CPNM avanzado.
3.Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina, ya sea de archivo o tomada en el estudio. Guía sobre las localizaciones de la biopsia:
a.Se aceptan las biopsias de archivo o recién tomadas.
b.Si se utiliza una biopsia de archivo, debe tener menos de 5 meses.
c.La biopsia debe ser de un foco de metástasis o de recidiva que no haya sido irradiado anteriormente.
Excepción: el tumor primario aún está en su lugar y los demás focos metastásicos no son accesibles (cerebro) o no se pueden utilizar (hueso) o la biopsia pondría al paciente en riesgo.
4. Expresión de PD-L1 en <50 % de las células tumorales, determinada mediante el análisis PD-L1 IHC 22C3 pharmDx realizado por el laboratorio central.
5. Al menos 1 lesión medible radiológicamente mediante tomografía axial computarizada (TAC), según los criterios RECIST 1.1 .Las lesiones diana pueden estar ubicadas en un campo previamente irradiado si hay progresión de la enfermedad documentada (radiológica) en dicha ubicación.
6.Estado funcional según la escala ECOG ≤1.
7.Esperanza de vida prevista de al menos 3 meses. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have never smoked, defined as smoking ≤100 cigarettes in a lifetime
2. Active or untreated brain metastases or spinal cord compression. Patients are eligible if central nervous system (CNS) metastases are adequately treated and patients have neurologically returned to baseline (except for residual signs or symptoms related to the CNS treatment) for at least 2 weeks prior to enrollment. Patients must be off (immunosuppressive doses of) corticosteroid therapy (see exclusion criteria 7) for details on timing of discontinuation of steroids)
3. Patients with tumors tested positive for EGFR gene mutations, ALK gene translocations, or ROS1 fusions. All patients will have their tumor evaluated for EGFR mutations, ALK rearrangement, and ROS1 fusions
4. Encephalitis, meningitis, or uncontrolled seizures in the year prior to informed consent
5. History of interstitial lung disease (eg, idiopathic pulmonary fibrosis or organizing pneumonia), or active, noninfectious pneumonitis that required immune-suppressive doses of glucocorticoids to assist with management, or of pneumonitis within the last 5 years. A history of radiation pneumonitis in the radiation field is permitted as long as pneumonitis resolved ≥6 months prior to enrollment.
6. Ongoing or recent evidence of significant autoimmune disease that required treatment with systemic immunosuppressive treatments, which may suggest a risk of immune-related treatment emergent adverse events (irTEAEs). The following are not exclusionary: vitiligo, childhood asthma that has resolved, residual hypothyroidism that required only hormone replacement, or psoriasis that does not require systemic treatment
7. Patients with a condition requiring corticosteroid therapy (>10 mg prednisone/day or equivalent) within 14 days of randomization. Physiologic replacement doses are allowed even if they are >10 mg of prednisone/day or equivalent, as long as they are not being administered for immunosuppressive intent. Inhaled or topical steroids are permitted, provided that they are not for treatment of an autoimmune disorder
8. Previous treatment with idelalisib (ZYDELIG®) at any time
9. Another malignancy that is progressing or requires treatment, with the exception of nonmelanomatous skin cancer that has undergone potentially curative therapy, in situ cervical carcinoma, or any other localized tumor that has been treated, and the patient is deemed to be in complete remission for at least 2 years prior to study entry, and no additional therapy is required during the study period
10. Known active hepatitis B (known positive result) or hepatitis C (known positive result) and known quantitative HCV RNA results greater than the lower limits of detection of the assay). Uncontrolled infection with human immunodeficiency virus, (HIV), hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection; or diagnosis of immunodeficiency.
11. Active infection requiring systemic therapy within 14 days prior to randomization
12. Treatment-related immune-mediated AEs from immune-modulatory agents (including but not limited to anti-PD1/PD-L1monoclonal antibodies, anti-CTLA4 monoclonal antibodies, and phosphatidylinositide 3-kinase inhibitors) that have not resolved to baseline at least 3 months prior to initiation of treatment with study therapy. Patients are excluded from treatment with REGN2810 if they experienced immune-mediated AEs related to prior treatment with a blocker of the PD-1/PD-L1 pathway that were grade 3 or 4 in severity and/or required discontinuation of the agent, regardless of time of occurrence
13. Receipt of an investigational drug or device within 30 days of screening or within 5 half-lives of the investigational drug or therapy being studied (whichever is longer)
14. Receipt of a live vaccine within 30 days of planned start of study medication
15. Major surgery or significant traumatic injury within 4 weeks prior to first dose
16. Documented allergic or acute hypersensitivity reaction attributed to antibody treatments in general or to agents specifically used in the study
17. Known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with participation with the requirements of the study, including current use of any illicit drugs
18. Pregnant or breastfeeding women
19. Women of childbearing potential who are unwilling to practice highly effective contraception prior to the initial dose/start of the first treatment, during the study, and for at least 6 months after the last dose.
20. Patients who are committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities will be excluded from this study.
21. Member of the clinical site study team and/or his/her immediate family, unless prior approval is granted by the sponsor.
22. Active or latent tuberculosis. Latency should be confirmed by purified protein derivative (PPD)/QuantiFERON testing according to local guidelines. |
1.Pacientes que nunca han sido fumadores, lo cual viene definido por un consumo ≤100 cigarrillos en toda la vida.
2. Metástasis cerebrales activas o no tratadas o compresión de la médula espinal. Los pacientes se considerarán aptos si se han tratado satisfactoriamente las metástasis en el sistema nervioso central (SNC)y los pacientes han recuperado los valores iniciales desde el punto de vista neurológico (a excepción de los signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos las 2 semanas anteriores a la inclusión. Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento con (dosis inmunodepresoras de) corticoesteroides(consulte criterio de exclusión 7 para más información sobre el momento de interrupción de los corticoesteroides).
3. Pacientes cuyos tumores den positivo en las pruebas de detección de mutaciones del gen EGFR, translocaciones del gen ALK o fusiones de ROS1. Se harán pruebas de detección de mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK y fusiones de ROS1 en el tumor a todos los pacientes.
4.Encefalitis, meningitis o crisis convulsivas no controladas en el año anterior al consentimiento informado.
5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p.ej., fibrosis pulmonar idiopática o neumonía organizada), de neumonitis no infecciosa activa cuyo tratamiento haya precisado la administración auxiliar de dosis inmunodepresoras de glucocorticoides,o de neumonitis en los últimos 5 años. Se permiten los antecedentes de neumonitis por radioterapia en el campo irradiado,siempre que se haya resuelto en un plazo ≥6 meses antes de la inclusión.
6. Indicios recientes o actuales de enfermedad autoinmunitaria significativa que requirió tratamiento con inmunodepresores sistémicos, lo cual podría indicar un riesgo de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento relacionados con el sistema inmunitario (AASTri).Las siguientes enfermedades no son excluyentes: vitíligo, asma infantil que se haya resuelto, hipotiroidismo residual que haya requerido solamente sustitución hormonal, o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico.
7. Pacientes con dolencias que precisen tratamiento con corticoesteroides(>10 mg de prednisona/día o equivalente) en un plazo de 14 días con respecto a la aleatorización.Están permitidas las dosis fisiológicas de reposición, aunque sean >10 mg de prednisona/día o equivalente, siempre que no se administren con finalidad inmunodepresora. Están permitidos los corticoesteroides tópicos o inhalados, siempre que no se administren para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario.
8. Tratamiento previo con idelalisib (ZYDELIG®) en cualquier momento.
9.Otra neoplasia maligna que esté empeorando o requiera tratamiento, excepto el cáncer de piel distinto del melanoma para el que se haya administrado un tratamiento potencialmente curativo o el carcinoma cervicouterino in situ, o cualquier otro tumor que haya sido tratado, cuando se considere que el paciente lleva en remisión completa durante un mínimo de 2 años antes de la inclusión en el estudio y no se necesite tratamiento adicional durante el período del estudio.
10.Hepatitis B o hepatitis C activas conocidas (ambas con resultados positivos conocidos) y resultados de ARN del VHC mayores que los límites inferiores de detección del ensayo). Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), o diagnóstico de inmunodeficiencia.
11.Infección activa que requiera tratamiento sistémico en los 14 días previos a la aleatorización.
12.AA mediados por el sistema inmunitario y relacionados con el tratamiento con inmunomoduladores (incluidos, entre otros, anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1, anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 e inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa) que no se hayan resuelto hasta volver al valor inicial al menos 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio. No se administrará el tratamiento con REGN2810 a los pacientes que hayan experimentado AA mediados por el sistema inmunitario relacionados con un tratamiento anterior con un inhibidor de la vía PD-1/PD-L1, de intensidad de grado 3 o 4 y/o que hayan requerido la interrupción del fármaco, con independencia del momento de su aparición.
13.Utilización de un fármaco o un producto sanitario en fase de investigación en un plazo de 30 días antes de la selección o de 5 semividas del fármaco en fase de investigación o del tratamiento estudiado (lo que suponga más tiempo).
14.Administración de una vacuna elaborada con microorganismos vivos en los 30 días anteriores a la fecha prevista de inicio del tratamiento con la medicación del estudio.
15.Cirugía mayor o lesión traumática significativa en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
16.Reacción de hipersensibilidad aguda o alérgica documentada, atribuida a tratamientos con anticuerpos en general o a los fármacos utilizados específicamente en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is objective response rate (ORR) as defined as the proportion of patients who achieved complete response (CR) or partial response (PR) based on RECIST 1.1 as assessed by a blinded Independent Review Committee (IRC). |
| El criterio de valoración principal es la TRO, definida como la proporción de pacientes que logran una RC o RP sobre la base de los criterios RECIST 1.1., evaluada por un Comité de revisión independiente (CRI) con enmascaramiento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint of ORR will be analyzed when all enrolled patients have an opportunity to
complete 7 months of study treatment and have had at least two on-treatment tumor assessments. |
| El criterio de valoración principal de TRO será analizado cuando todos los pacientes incluidos han tenido la oportunidad de completar 7 meses de tratamiento del estudio y hayan tenido al menos dos evaluaciones tumorales en el tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival (OS) defined as the time from randomization to the date of death. A patient who is lost to follow-up will be censored at the last date that the patient was known to be alive.
-Progression-free survival (PFS) defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression as determined by RECIST 1.1 as assessed by the
blinded IRC, or death due to any cause.
-Overall survival at 12 months, 18 months, and end of treatment
- Safety and tolerability of SDREGN2810, HDREGN2810 and SDREGN2810/ipi combination therapy measured by the incidence of treatment-emergent adverse events, dose-limiting toxicities,
serious adverse events, deaths, and laboratory abnormalities
- Quality of life as measured by the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) and Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13 (EORTC QLQ-LC13) |
-La supervivencia general (SG), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte. Los datos de los pacientes que no hayan fallecido se censurarán en la última fecha en que se sepa que estaban vivos.
-La supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada empleando los criterios RECIST 1.1 y evaluada por el CRI con enmascaramiento, o la muerte por cualquier causa.
-Supervivencia general a los 12 meses, 18 meses y fin del tratamiento.
-Seguridad y tolerabilidad de DEREGN2810, DAREGN2810 y de la combinación DEREGN2810/ipi, determinadas mediante la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento, de toxicidad limitante de la dosis, de acontecimientos adversos graves, de fallecimientos y de anomalías analíticas.
-Calidad de vida medida a través del Cuestionario de calidad de vida de 30 ítems (QLQ-C30) de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) y el Cuestionario de calidad de vida de 13 ítems específico del cáncer de pulmón (QLQ-LC13 de la EORTC). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoint of OS will be analyzed 12 months after the analysis of ORR. The secondary endpoint of PFS will be analyzed at the same time as analysis of ORR. |
| El criterio de valoración secundario de SG será analizado 12 meses después del analisis de TRO. El criterio de valoración secundario de SSP será analizado al mismo tiempo que el análisis de TRO. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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