| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension and heart failure with preserved ejection fraction |
| Kombinierte post- und präkapillare pulmonale Hypertonie in Verbindung mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary hypertension in combination with left heart failure |
| Lungenhochdruck in Kombination mit Linksherzschäche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077732 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary hypertension WHO functional class II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024106 |
| E.1.2 | Term | Left heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that treatment with the phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil at a target dose of 40 mg reduces the combined outcome measure of heart failure-related hospitalization and all-cause mortality in patients with combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension associated with heart failure with preserved ejection fraction
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| Nachweis, dass durch die Behandlung mit dem Phosphodiesterase-5-Inhibitor Tadalafil in einer Zieldosis von 40 mg die kombinierten Endpunkte Hospitalisierung wegen Herzversagen und Gesamtmortalität bei Patienten mit kombinierter post- und prätkapillärer pulmonaler Hypertonie aufgrund einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion reduziert werden kann. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives:To assess:
1.Cumulative number of primary composite events of cardiovascular (CV) death and total (first and recurrent) HF hospitalizations
2.Satisfactory clinical response defined as absence of death or cardiac hospitalizations (adjudicated) and improvement compared to baseline in either NYHA functional class (FC), 6-minute walking distance (by at least 10%) or both
2.Time from randomization to clinical worsening
3. EFS in subgroups of patients with a) DPG ≥7 mmHg, b) PAC <2.3 ml/mmHg
4.Net benefit i.e. proportion of patients with improvements in NYHA FC or 6MWD by >30 m from baseline versus proportion of patients with clinical worsening (as defined above)
5.Changes
-6-minute walking distance
-NYHA functional class
-serum NT-proBNP
-serum bilirubin
-GFR
-quality of life (QoL)
11.Health economics
12. safety assessment
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Sekundäre Ziele: die Beurteilung von:
1.Kumulative Anzahl von primären zusammengesetzten Ereignissen von kardiovaskulärem Tod understen und wiederholten HF-Hospitalisierungen
2. Befriedigendes Ansprechen definiert als Abwesenheit von Tod oder kardialer Hospitalisierung und Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert in NYHA-Funktionsklasse (FC), 6-Minuten-Gehstrecke (um mindestens 10%) oder beidem
2. Zeit von der Randomisierung bis zur klinischen Verschlechterung
3. EFS in Untergruppen von Patienten mit a) DPG ≥ 7 mmHg, b) PAC <2,3 ml / mmHg
4. Anteil der Patienten mit Verbesserungen der NYHA FC oder 6MWD um> 30 m vom Ausgangswert im Vergleich zum Anteil der Patienten mit klinischer Verschlechterung (wie oben definiert)
5. Änderungen bezogen auf:
-6 Minuten Gehtest
-NYHA Funktionsklasse
-Serum NT-proBNP
-Serum Bilirubin
-GFR
-Lebensqualität (QoL)
11. Gesundheitsökonomie
12. Sicherheit |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent form
2. Capability and willingness to comply with study procedures
3. Adult patients ≥ 18 years with a diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction and combined post- and pre- capillary pulmonary hypertension assessed by right heart catheterization during the past 12 months
4. Diagnosis of HFpEF according to the 2016 heart failure guidelines of the European Society of Cardiology assessed at screening:
- History and/or clinical signs of heart failure
- Left ventricular ejection fraction ≥50%
- Elevated levels of BNP or NT-proBNP (i.e., ≥75 pg/,ml or ≥ 250 pg/ml, respectively)
- At least one of the following criteria, (i) relevant structural heart disease (left ventricular hypertrophy, i.e. left ventricular septal thickness or posterior wall thickness ≥ 1.1 cm, and/or left atrial enlargement i.e. left atrial volume >58 ml in males or >52 ml in females or left atrial volume index ≥28 ml/m2, or LA area >20 cm2, or LA diameter >4.0 cm in males or >3.8 cm in females), (ii) echocardiographic signs of diastolic dysfunction
5. Hemodynamic criteria:
- Pulmonary arterial wedge pressure (PAWP) or left ventricular enddiastolic pressure (LVEDP) >15 mmHg, and
- Mean pulmonary artery pressure (PAPm) ≥25 mmHg, and
- Pulmonary vascular resistance (PVR) > 3 WU (240 dyn∙s∙cm-5)
6. NYHA functional class III or IV, or functional class II with at least one heart failure-associated hospitalization during the past 12 months
7. Patients on optimized doses of diuretics resulting in the absence of clinically relevant fluid retention
8. Ability to perform the 6MWT. Patients with comorbidities affecting the patient's ability to perform the 6MWT but otherwise eligible can be enrolled into the study. These patients will be marked in the CRF and will be excluded from the 6MWT analysis.
9. Patients with renal function impairment can be enrolled as long as they do not require renal replacement therapy.
10. Patients receiving supplemental oxygen therapy may be included as long as they achieve a resting oxygen saturation ≥92% with an oxygen flow rate ≤ 4L/min.
11. Negative serum/urine pregnancy test in women of childbearing potential
12. Patients with reproductive potential must agree to maintain highly effective methods of contraception by practicing abstinence or by using at least two methods of birth control from the date of consent through the individual end of the study. If abstinence could not be practiced, a combination of hormonal contraceptive (oral, injectable, or implants) and a barrier method (condom, diaphragm with a vaginal spermicidal agent) has to be used
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1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. Fähigkeit und Bereitschaft zur Einhaltung der Studienabläufe
3. Patienten ≥ 18 Jahren, mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und kombinierter post- und präkapillärer pulmonaler Hypertonie, die durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung innnerhalb der letzten 12 Monate bestätigt wurde
4. Diagnose der HFpEF gemäß Leitlinien 2016 für Herzinsuffizienz der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie:
Vorgeschichte und / oder klinische Anzeichen von Herzinsuffizienz
Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50% bei Screening
Erhöhte BNP oder NT-proBNP Werte (75 pg/ml or ≥ 250 pg/ml, resp.) bei Screening
Mindestens eines der folgenden Kriterien bei Screening (i) relevante strukturelle Herzkrankheit (links-ventrikuläre Hypertrophie d.h. linksventrikuläre Septumdicke oder posteriore Wanddicke ≥ 1.1 cm, und/oder linksatriale Vergrößerung d.h. linksatriales Volumen >58 ml bei Männern oder >52 ml bei Frauen, oder linksatrialer Volumenindex ≥28 ml/m2, oder LA area >20 cm2, oder LA diameter >4.0 cm bei Männern oder >3.8 cm bei Frauen), (ii) echokardiographische Anzeichen einer diastolischen Dysfunktion
5. Hämodynamische Kriterien:
Pulmonal-arterieller Verschlussdruck (PAWP) oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP) >15 mmHg, und
Mittlerer pulmonal-arterieller Druck (PAPm) ≥ 25 mmHg, und
Pulmonal-vaskulärer Widerstand (PVR) > 3 WU (240 dyn∙s∙cm-5)
6. NYHA-Funktionsklasse III oder IV oder Funktionsklasse II mit mindestens einem Herzinsuffizienz-assoziierten Krankenhausaufenthalt in den letzten 12 Monaten
7. Patienten mit optimierter Diuretikaeinstellung, die zu keiner klinisch relevanten Flüssigkeitsretention führt
8. Fähigkeit den 6MWT durchzuführen. Patienten mit Komorbiditäten, die die Fähigkeit des Patienten zur Durchführung der 6MWT beeinträchtigen, können in die Studie aufgenommen werden. Diese Patienten werden im CRF markiert und von der 6MWT-Analyse ausgeschlossen.
9. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können aufgenommen werden, sofern sie keine Nierenersatztherapie benötigen.
10. Patienten, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie erhalten, können eingeschlossen werden, solange sie eine Sauerstoffsättigung im Ruhezustand ≥92% bei einer Sauerstoffflussrate von ≤ 4 l / min erreichen
11. Negativer Serum / Urin-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter
12. Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen sich verpflichten, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung beizubehalten, indem sie ab dem Tag der Einwilligung bis zum individuellen Studienende Abstinenz oder mindestens zwei Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Wenn Abstinenz nicht praktiziert werden kann, muss eine Kombination von hormonellen Kontrazeptiva (oral, injizierbar oder Implantate) und eine Barrieremethode (Kondom, Diaphragma mit einem vaginalen Spermizid) verwendet werden
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Decompensated heart failure at screening
Patients with decompensated heart failure cannot be included, but can be re-assessed after recompensation
2. Symptomatic coronary heart disease, including percutaneous coronary intervention within the past 3 months or coronary artery bypass surgery within the past 6 months
3. Myocardial infarction during the previous 90 days.
4. Primary restrictive cardiomyopathy or hypertrophic obstructive cardiomyopathy
5. Constrictive pericarditis
6. Uncontrolled, severe (life-threatening) arrhythmias
7. Hemodynamically relevant aortic or mitral valve disease
8. Severe aortic valve regurgitation or moderate or severe aortic valve stenosis
9. Severe mitral regurgitation or moderate or severe mitral stenosis
10. Severe restrictive or obstructive lung disease indicated by a total lung capacity (TLC) <70% of the predicted value or a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of the predicted value
11. Comorbidities that according to the investigator will limit the life expectancy independently from the disease under study (Life expectancy < 1 year)
12. Transient ischaemic attack or stroke within 3 months prior to screening
13. Body mass index ≥50 kg/m2 at screening
14. Previous treatment with phosphodiesterase-5 inhibitors for pulmonary hypertension
15. Liver cirrhosis Child-Pugh class C
16. Liver dysfunction as indicated by serum bilirubin levels >3 ULN
17. Patients with a non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION)
18. Hypersensitivity to the active substance (tadalafil) or one the ingredients (see current SmPC)
19. Systemic hypotension with blood pressure < 90/50 mmHg at screening
20. Uncontrolled hypertension, i.e. RR >180/110 mmHg
21. Resting heart rate <48/min and >115/min
22. Treatment with nitrates, NO donors or soluble guanylate cyclase stimulators (e.g. riociguat), endothelin receptor antagonists or prostacyclin analogues or prostacyclin receptor agonists within 3 months prior to study entry or during study
23. Concomitant therapy with doxazosine
24. Concomitant therapy with strong cytochrome P450 inhibitors, such as ketoconazole or itraconazole or P450 inducer, such as Rifampicin
25. Concomitant therapy with any PDE5 inhibitor to treat erectile dysfunction
26. Breastfeeding
27. Participation in another clinical study with other investigational drugs within 30 days prior to randomization
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Dekompensierte Herzinsuffizienz bei Screening. Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz können nach Rekompensation erneut gescreent werden
2. Symptomatische koronare Herzerkrankung, einschließlich perkutaner Koronarintervention in den letzten 3 Monaten oder aortokoronare Bypass-Operation in den letzten 6 Monaten
3. Myokardinfarkt innerhalb den letzten 90 Tagen.
4. Restriktive Kardiomyopathie oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
5. Konstriktive Perikarditis
6. Unkontrollierte, schwere (lebensgefährliche) Arrhythmien
7. Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenerkrankung
8. Schwere Aortenklappeninsuffizienz oder mittelschwere / schwere Aortenklappenstenose
9. Schwere Mitralinsuffizienz oder mittelschwere / schwere Mitralstenose
10. Schwere restriktive oder obstruktive Lungenerkrankung gekennzeichnet durch eine absolute Lungenkapazität (TLC) <70% des Sollwertes oder forciertes expiratorisches Volumen innerhalb einer Sekunde (FEV1) <50% des Sollwertes
11. Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Lebenserwartung unabhängig vor der hier untersuchten Erkrankung einschränken (Lebenserwartung mindestens 1Jahr).
12. Transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall innnerhalb der letzten 3 Monaten vor Screening
13. BMI ≥50 kg/m2 bei Screening
14. Vorherige Anwendung vom Phosphodiesterase-5 Inhibitoren zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck
15. Leberzirrhose Child-Pugh Klasse C
16. Leberschädigung, gekennzeichnet durch einen Serumbilirubinlevel >3 ULN
17. Patienten mit nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION)
18. Überempfindlichkeit / Allergie gegen Tadalafil oder andere Komponente des IMP (siehe aktuelle SmPC)
19. Systemische Hypotonie mit Blutdruck < 90/50 mmHg bei Screening
20. Unkontrollierter Bluthochdruck, i.e. RR >180/110 mmHg
21. Ruhepuls < 48 / min und > 115 / min
22. Behandlung mit Nitraten, NO-Donoren oder löslichen Guanylatcyclasestimulatoren (z. B. Riociguat), Endothelinrezeptorantagonisten oder Prostacyclinanaloga oder Prostacyclinrezeptoragonisten innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn oder während der Studie
23. Gleichzeitige Behandlung mit Doxazosin
24. Gleichzeitige Behandlung mit starken Cytochrom-P450-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Itraconazol oder P450 Induktoren wie Rifampicin
25. Begleittherapie mit PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion
26. Stillen
27. Teilnahme an einer weiteren klinischen Studie mit anderen Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint: Event-free survival (EFS)
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Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Ereignisfreies Überleben (EFS)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time to event is defined as time from randomization to first HF-associated hospitalization (adjudicated) or death from any cause (whatever occurs first). Survivors without HF-associated hospitalization will be censored on the last date they were known to be alive.
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| Die Zeit bis zum Ereignis ist definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur ersten HF-assoziierten Hospitalisierung (beurteilt) oder Tod aus irgendeiner Ursache (was auch immer zuerst eintritt). Überlebende ohne HF-assoziierten Krankenhausaufenthalt werden am letzten Tag, an dem sie als lebend bekannt sind, beurteilt. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
See secondary objectives
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| siehe sekundäre Ziele |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 24 weeks and inidividual study termination |
| nach 24 Wochen und individuellem Studienende |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 50 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the study ends with last vist of the last patient and databasclosure |
| Studienende ist defniert als letzter Patient, letzte Visite und Datenbankschluss |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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