| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cystic Fibrosis (CF) |
| Fibrosis quística |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cystic Fibrosis is a genetic disorder which results in thick mucus formation on the airways leading to increased lung infections,fibrosis of the lungs and digestive tract and abnormal immune function |
| Fibrosis quística es un trastorno genético que produce moco espeso en las vías respiratorias con aumento de las infecciones y fibrosis en pulmones, en el tracto digestivo y una función inmune anormal. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011762 |
| E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of lenabasum 20 mg twice per day (BID) compared to placebo in the treatment of cystic fibrosis (CF) by assessing the rate of pulmonary exacerbations (PEx) using primary definition of PEx |
| Evaluar la eficacia de lenabasum 20 mg administrado dos veces al día (2 v/d) respecto del placebo en el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) mediante evaluación de la tasa de exacerbaciones pulmonares (ExP) utilizando la definición principal de ExP |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
1. To evaluate the efficacy of lenabasum 20 mg BID compared to placebo in the treatment of CF by assessing other efficacy endpoints
2. To evaluate the efficacy of lenabasum 5 mg BID compared to placebo in the treatment of CF
Pharmacokinetic:
1. To evaluate steady state plasma concentrations of lenabasum 20 mg and 5 mg BID at the estimated time of trough concentration after a dose of lenabasum
2. To evaluate plasma concentrations of lenabasum 20 mg and 5 mg at the estimated time of peak concentration after the first dose
3. To evaluate metabolites of lenabasum
4. To develop population pharmacokinetic models of lenabasum exposure in CF subjects
Safety:
1. To evaluate safety of lenabasum 20 mg BID and lenabasum 5 mg BID treatment and placebo treatment
2. To evaluate tolerability of lenabasum 20 mg BID and lenabasum 5 mg BID treatment |
Eficacia:
1.Evaluar la eficacia de lenabasum 20 mg 2 v/d respecto del placebo para el tratamiento de la FQ mediante evaluación de otros criterios de valoración de la eficacia.
2.Evaluar la eficacia de lenabasum 5 mg 2 v/d respecto del placebo para el tratamiento de la FQ
Farmacocinética:
1.Evaluar las concentraciones en plasma en estado estacionario de lenabasum 20 mg 2 v/d y lenabasum 5 mg 2 v/d en el tiempo estimado de concentración mínima tras una dosis de lenabasum.
2.Evaluar las concentraciones en plasma de lenabasum 20 mg y 5 mg en el tiempo estimado de concentración máxima tras la primera dosis.
3.Evaluar los metabolitos de lenabasum.
4.Desarrollar modelos de población farmacocinética de exposición al lenabasum en sujetos con FQ.
Seguridad:
1.Evaluar la seguridad del tratamiento con lenabasum 20 mg 2 v/d y lenabasum 5 mg 2 v/d y del tratamiento con placebo.
2.Evaluar la tolerabilidad del tratamiento con lenabasum 20 mg 2 v/d y con lenabasum 5 mg 2 v/d. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documentation of a CF diagnosis as evidenced by 1 or more clinical features consistent with the CF phenotype and 1 or more of the following criteria:
a. Sweat chloride ≥ 60 mEq/L by quantitative pilocarpine iontophoresis test
b. Two known disease-causing mutations in the CFTR gene.
2. Twelve years of age or older at the time Informed Consent/Assent is signed.
3. Weight ≥ 40 kg.
4. FEV1 ≥ 40% predicted and < 100 % predicted within the last 12 months.
5. Physician-initiated treatment with an IV antibiotic 2 or 3 times in the last 12 months for a new PEx.
6. As an alternative to inclusion criterion 5, physician-initiated treatment with an IV antibiotic 1 time in the last 12 months plus physician-initiated treatment with oral antibiotic(s) 1 or more times in the past 12 months for a new PEx.
7. Completion of the last course of antibiotics prescribed for any PEx ≥ 28 days before Visit 1.
8. Able to perform pulmonary function tests. Optional use of a bronchodilator before testing is allowed to facilitate testing if the bronchodilator is used consistently starting with Visit 1.
9. Willing to provide repeat sputum specimens. If a subject is unable to reliably spontaneously expectorate sputum, induced sputum collection is acceptable. Optional collection of induced sputum specimens is allowed if induced sputum specimens are consistently collected starting with Visit 1. Adolescents should try to produce sputum spontaneously and can opt out of sputum induction.
10. Willing not to use any cannabinoids or any illegal substance of abuse from screening through Visit 9.
11. Women of childbearing potential must not be pregnant or breastfeeding at Visit 1 and must be using at least one highly effective method of contraception (failure rate < 1% per year) for at least 28 days before Visit 1 and be willing to continue to use at least one highly effective method of contraception throughout the study and for at least 28 days after discontinuation of study drug .
12. Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. |
1.Documentación de un diagnóstico de FQ como se evidencia por una o más características clínicas consistentes con el fenotipo de FQ y uno o más de los siguientes criterios:
a.Cloruro de sudor ≥60 mEq / l mediante prueba cuantitativa de iontoforesis con pilocarpina
b.Dos mutaciones conocidas que causan enfermedades en el gen CFTR.
2. 12 años o más en el momento en que se firma el consentimiento informado.
3. Peso ≥ 40 kg.
4. FEV1 ≥ 40% pronosticado y <100% pronosticado en los últimos 12 meses.
5. Tratamiento iniciado por un médico con un antibiótico IV 2 o 3 veces en los últimos 12 meses para un nuevo ExP.
6. Como alternativa al criterio de inclusión 5, tratamiento iniciado por un médico con un antibiótico IV 1 vez en los últimos 12 meses más tratamiento iniciado por un médico con antibiótico oral 1 o más veces en los últimos 12 meses para un nuevo ExP
7. Finalización del último ciclo de antibióticos recetados para cualquier ExP ≥ 28 días antes de la Visita 1.
8. Capaz de realizar pruebas de función pulmonar. Se permite el uso opcional de un broncodilatador antes de la prueba para facilitar las pruebas si el broncodilatador se usa de manera consistente comenzando con la visita 1.
9. Dispuesto a proporcionar muestras repetidas de esputo. Si un sujeto no puede expectorar el esputo de forma espontánea y confiable, la recolección inducida de esputo es aceptable. Se permite la recolección opcional de muestras de esputo inducido si las muestras de esputo inducido se recolectan consistentemente a partir de la Visita 1. Los adolescentes deben tratar de producir esputo espontáneamente y pueden optar por la inducción del esputo.
10. Dispuesto a no usar ningún cannabinoide o sustancia ilegal de abuso de la detección a través de la Visita 9.
11. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas o amamantando en la visita 1 y deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fracaso <1% por año) durante al menos 28 días antes de la visita 1 y estar dispuestos a continuar a utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la interrupción del medicamento del estudio.
12. Capaz de cumplir con el cronograma de visitas de estudio y otros requisitos de protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe or unstable CF at screening or Visit 1, such as:
a. Change in dose, or initiation of any new chronic therapy for CF lung disease within 28 days before Visit 1
b. Treatment with any systemic corticosteroids > 10 mg per day prednisone or equivalent within 14 days before Visit 1
c. Actively listed on an organ transplant list or have had an organ transplant other than corneal transplant.
2. Significant diseases or conditions other than CF that may influence response to the study drug or safety, such as:
a. Active hepatitis B or C infection
b. Human immunodeficiency virus infection
c. A history of cancer except basal cell carcinoma or in situ carcinoma of the cervix treated with apparent success with curative therapy ≥ one year before Visit 1.
3. Pregnant, trying to become pregnant or lactating female.
4. Current evidence of alcohol abuse (defined as 4 or more drinks per day on at least 4 days of the week) or history of abuse of illegal and/or legally prescribed drugs such as barbiturates, benzodiazepines, amphetamines, cocaine, or opioids during the 1 year before screening.
5. Any investigational agent within 30 days or five therapeutic half-lives of that agent whichever is longer, before Visit 1
6. Any of the following values for laboratory tests at screening:
a. A positive pregnancy test
b. Hemoglobin < 10 g/dL in males and < 9 g/dL in females.
c. Neutrophils < 1.0 x 1000,000,000/L
d. Platelets < 75 x 1000,000,000/L
e. Creatinine clearance < 50 ml/min according to Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation
f. Serum transaminases > 2.5 x upper normal limit
7. Any other condition or concurrent medical therapy at screening or Visit 1 that causes the investigator to determine it is not safe for the subject to participate or that may influence response to study drug or interfere with study assessments. |
1. FQ severa o inestable en el cribado o visita 1, como:
a. Cambio en la dosis o inicio de cualquier nueva terapia crónica para la enfermedad pulmonar de la FQ dentro de los 28 días anteriores a la Visita 1
b. Tratamiento con cualquier corticosteroide sistémico> 10 mg por día de prednisona o equivalente dentro de los 14 días previos a la Visita 1
c Enumerado activamente en una lista de trasplante de órganos o ha tenido un trasplante de órgano diferente al trasplante de córnea.
2. Enfermedades o afecciones importantes distintas de la FQ que pueden influir en la respuesta al fármaco o la seguridad del estudio, como por ejemplo:
a. Infección activa por hepatitis B o C
b. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
c. Antecedentes de cáncer, excepto carcinoma de células basales o carcinoma in situ de cuello uterino tratado con éxito aparente con terapia curativa ≥ un año antes de la visita 1.
3. Embarazada, tratando de quedar embarazada o mujer lactante.
4. Evidencia actual de abuso de alcohol (definido como 4 o más bebidas por día en al menos 4 días de la semana) o antecedentes de abuso de drogas ilegales y / o prescritas legalmente, como barbitúricos, benzodiazepinas, anfetaminas, cocaína u opioides durante el 1 año antes de la proyección.
5. Cualquier agente de investigación dentro de los 30 días o cinco semividas terapéuticas de ese agente, lo que sea mayor, antes de la Visita 1
6. Cualquiera de los siguientes valores para pruebas de laboratorio en el cribado:
a. Una prueba de embarazo positiva
b. Hemoglobina <10 g / dL en hombres y <9 g / dL en mujeres.
c. Neutrófilos <1.0 x 1000,000,000 / L
d. Plaquetas <75 x 1000,000,000 / L
e. Depuración de creatinina <50 ml / min según la ecuación del estudio Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD)
f. Transaminasas séricas> 2.5 x límite superior normal
7. Cualquier otra condición o terapia médica concurrente en el examen o la Visita 1 que haga que el investigador determine que no es seguro que el sujeto participe o que pueda influir en la respuesta al medicamento del estudio o que interfiera con las evaluaciones del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of PEx using primary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID, compared to placebo, during the treatment period |
| Tasa de exacerbaciones pulmonares (ExP) utilizando la definición principal de ExP con lenabasum 20 mg 2 v/d respecto del placebo durante el periodo de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visit 1 through study completion, up to 6 months |
| Visita 1 hasta completar el estudio, hasta los 6 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy (lenabasum 20 mg BID):
a. Event rate of PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
b. Time to first new PEx using primary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
c. Time to first PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
d. Change from baseline in CFQ-R respiratory symptom domain with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
e. Change from baseline in FEV1 % predicted with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
Efficacy (lenabasum 5 mg BID):
a. Rate of pulmonary exacerbations (PEx) using primary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo, during the treatment period
b. Event rate of PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
c. Time to first new PEx using primary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
d. Time to first PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
e. Change from baseline in CFQ-R respiratory symptom domain with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
f. Change from baseline in FEV1 % predicted with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
Pharmacokinetics:
1. Estimated trough plasma concentrations of lenabasum
2. Estimated maximum plasma concentration (Cmax) of lenabasum
3. Metabolites of lenabasum
Safety:
1. Treatment emergent adverse events (TEAEs)
2. Changes in vital signs, physical examination, blood and urine laboratory safety tests and electrocardiograms
3. Treatment discontinuations with lenabasum treatments compared to placebo |
Eficacia (lenabasum 20 mg BID):
a. Tasa de eventos de PEx usando la definición secundaria de PEx con lenabasum 20 mg BID en comparación con placebo
b. Tiempo hasta la primera nueva PEx usando la definición primaria de PEx con lenabasum 20 mg BID en comparación con placebo.
c. Tiempo hasta la primera PEx usando la definición secundaria de PEx con lenabasum 20 mg BID en comparación con placebo.
d. Cambio desde el inicio en el dominio de síntomas respiratorios CFQ-R con lenabasum 20 mg BID en comparación con placebo
e. Cambio desde el valor inicial en FEV1% previsto con lenabasum 20 mg BID en comparación con placebo
Eficacia (lenabasum 5 mg BID):
a. Tasa de exacerbaciones pulmonares (PEx) usando la definición primaria de PEx con lenabasum 5 mg BID en comparación con placebo, durante el período de tratamiento
b. Tasa de evento de PEx usando la definición secundaria de PEx con lenabasum 5 mg BID en comparación con placebo
c. Tiempo hasta la primera nueva PEx usando la definición primaria de PEx con lenabasum 5 mg BID en comparación con placebo
d. Tiempo hasta la primera PEx usando la definición secundaria de PEx con lenabasum 5 mg BID en comparación con placebo
e. Cambio desde el inicio en el dominio de síntomas respiratorios CFQ-R con 5 mg de BID de lenabasum en comparación con placebo
f. Cambio desde el valor inicial en FEV1% predicho con lenabasum 5 mg BID en comparación con placebo
Farmacocinética:
1. Estimación de las concentraciones plasmáticas mínimas de lenabasum
2. Concentración máxima estimada de plasma (Cmax) de lenabasum
3. Metabolitos de lenabasum
Seguridad:
1. Eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs)
2. Cambios en los signos vitales, el examen físico, las pruebas de seguridad del laboratorio de sangre y orina y los electrocardiogramas
3. Interrupciones del tratamiento con tratamientos con lenabasum en comparación con placebo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy and Safety endpoints: Visit 1 through study completions, up to 6 months;
PK endpoints: Visit 1 through Visit 8. |
Puntos finales de eficacia y seguridad: visita 1 hasta completar el estudio, hasta 6 meses;
PK extremos: visita 1 a visita 8. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Réunion |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUP (Ultima visita ultimo paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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