E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cystic Fibrosis is a genetic disorder which results in thick mucus formation on the airways leading to increased lung infections,fibrosis of the lungs and digestive tract and abnormal immune function. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10011762 |
E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of lenabasum 20 mg twice per day (BID) compared to placebo in the treatment of cystic fibrosis (CF) by assessing the rate of pulmonary exacerbations (PEx) using primary definition of PEx |
Avaliar a eficácia de lenabasum 20 mg duas vezes por dia (BID) comparado com placebo no tratamento da Fibrose Quística(FQ) através da avaliação da taxa de exacerbações pulmonares (PEx), usando a definição principal de PEx. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
1. To evaluate the efficacy of lenabasum 20 mg BID compared to placebo in the treatment of CF by assessing other efficacy endpoints
2. To evaluate the efficacy of lenabasum 5 mg BID compared to placebo in the treatment of CF
Pharmacokinetic:
1. To evaluate steady state plasma concentrations of lenabasum 20 mg and 5 mg BID at the estimated time of trough concentration after a dose of lenabasum
2. To evaluate plasma concentrations of lenabasum 20 mg and 5 mg at the estimated time of peak concentration after the first dose
3. To evaluate metabolites of lenabasum
4. To develop population pharmacokinetic models of lenabasum exposure in CF subjects
Safety:
1. To evaluate safety of lenabasum 20 mg BID and lenabasum 5 mg BID treatment and placebo treatment
2. To evaluate tolerability of lenabasum 20 mg BID and lenabasum 5 mg BID treatment |
Eficácia:
1. Avaliar a eficácia de lenabasum 20 mg (BID) comparado com placebo no tratamento da Fibrose Quística (FQ) através da avaliação de outros endpoints de eficácia.
2. Avaliar a eficácia de lenabasum 5 mg BID comparado com placebo no tratamento da FQ
Objetivos farmacocinéticos (PK):
1. Avaliar concentrações de plasma, em condição estável, de lenabasum 20 mg BID e lenabasum 5 mg BID no momento de concentração mínima estimada após uma dose de lenabasum
2. Avaliar concentrações de plasma de lenabasum 20 mg e 5 mg no momento estimado do pico de concentração após a primeira dose
3. Avaliar os metabólitos de lenabasum
4. Desenvolver modelos farmacocinéticos de exposição da população a lenabasum em indivíduos com FQ
Segurança:
1. Avaliar a segurança do tratamento com lenabasum 20 mg BID e lenabasum 5 mg BID e do tratamento com placebo
2. Avaliar a tolerabilidade do tratamento com lenabasum 20 mg BID e lenabasum 5 mg BID. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documentation of a CF diagnosis as evidenced by 1 or more clinical features consistent with the CF phenotype and 1 or more of the following criteria:
a. Sweat chloride ≥ 60 mEq/L by quantitative pilocarpine iontophoresis test
b. Two known disease-causing mutations in the CFTR gene.
2. Twelve years of age or older at the time Informed Consent/Assent is signed.
3. Weight ≥ 40 kg.
4. FEV1 ≥ 40% predicted and < 100 % predicted within the last 12 months.
5. Physician-initiated treatment with an IV antibiotic 2 or 3 times in the last 12 months for a new PEx.
6. As an alternative to inclusion criterion 5, physician-initiated treatment with an IV antibiotic 1 time in the last 12 months plus physician-initiated treatment with oral antibiotic(s) 1 or more times in the past 12 months for a new PEx.
7. Completion of the last course of antibiotics prescribed for any PEx ≥ 28 days before Visit 1.
8. Able to perform pulmonary function tests. Optional use of a bronchodilator before testing is allowed to facilitate testing if the bronchodilator is used consistently starting with Visit 1.
9. Willing to provide repeat sputum specimens. If a subject is unable to reliably spontaneously expectorate sputum, induced sputum collection is acceptable. Optional collection of induced sputum specimens is allowed if induced sputum specimens are consistently collected starting with Visit 1. Adolescents should try to produce sputum spontaneously and can opt out of sputum induction.
10. Willing not to use any cannabinoids or any illegal substance of abuse from screening through Visit 9.
11. Women of childbearing potential must not be pregnant or breastfeeding at Visit 1 and must be using at least one highly effective or an acceptable method of contraception for at least 28 days before Visit 1 and be willing to continue to use at least one highly effective or an acceptable method of contraception throughout the study and for at least 28 days after discontinuation of study drug .
12. Male participants must be willing to follow contraceptive
requirements and should not get anyone pregnant while thy are taking
the study product or within 28 days after taking the last dose of the
study product, during which time period they or their partner must be
willing to use at least one highly effective or an acceptable method of
contraception.
13. Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. |
1.Documentação de um diagnóstico de fibrose quística conforme evidenciado por uma ou mais características clínicas consistentes com o fenótipo de fibrose quística e 1 ou mais dos seguintes critérios:
a.Cloreto do suor ≥ 60 mEq/L pelo teste quantitativo de iontoforese por
pilocarpina
b.Duas doenças conhecidas por causarem mutações no gene CFTR.
2.Doze anos de idade ou mais no momento em que é assinado o Consentimento Informado/Aceitação.
3.Peso ≥ 40 kg.
4.FEV1 ≥ 40% previsto e < 100 % previsto dentro dos últimos 12 meses.
5.Tratamento iniciado pelo médico com um antibiótico IV, 2 ou 3 vezes nos últimos 12 meses para uma nova PEx.
6.Como uma alternativa para o critério de inclusão 5, o tratamento iniciado pelo médico com um antibiótico IV 1 vez nos últimos 12 meses mais o tratamento iniciado pelo médico com antibiótico(s) oral(ais) , 1 ou mais vezes nos últimos 12 meses para uma nova PEx.
7.Finalização da última série de antibióticos prescritos por qualquer PEx ≥ 28 dias antes da Visita 1.
8.Consegue realizar testes de função pulmonar. Uso opcional de um broncodilatador antes do teste ser permitido para facilitar o teste se o broncodilatador for usado consistentemente, a começar na Visita 1.
9.Vontade de dar amostras repetidas de expetoração. Se uma pessoa não conseguir expetorar espontaneamente, é aceitável a recolha induzida de expetoração. É permitida a recolha opcional de amostras de expetoração induzidas, se as estas forem recolhidas consistentemente a começar na Visita 1. Os adolescentes devem tentar produzir expetoração espontaneamente e podem recusar a indução de expetoração.
10.Vontade de não usar qualquer canabinoide nem usar qualquer substância ilegal de abuso desde o screening até à Visita 9.
11.Mulheres em idade fértil não podem estar grávidas ou em amamentação na Visita1 e têm que estar a usar pelo menos, um método altamente efetivo ou um método aceitável de contraceção (taxa de insucesso < 1% por ano) durante pelo menos 28 dias antes da Visita 1 e querer continuar a usar, pelo menos, um método altamente efetivo ou um método aceitável de contraceção durante o estudo e durante, pelo menos, 28 dias após a suspensão do fármaco do estudo.
12.Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a seguir os
requisitos contraceptivos e não engravidar ninguém enquanto estiverem
a tomar o medicamento do estudo ou no prazo de 28 dias após a toma da
última dose do medicamento do estudo, período durante o qual eles ou o seu parceiro devem estar dispostos a usar pelo menos um método altamente eficaz ou aceitável de contracepção.
13.Conseguir aderir ao programa da visita do estudo e outras exigências do protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe or unstable CF at screening or Visit 1, such as:
a. Change in dose, or initiation of any new chronic therapy for CF lung disease within 28 days before Visit 1
b. Treatment with any systemic corticosteroids > 10 mg per day prednisone or equivalent within 14 days before Visit 1
c. Actively listed on an organ transplant list or have had an organ transplant other than corneal transplant.
2. Significant diseases or conditions other than CF that may influence response to the study drug or safety, such as:
a. Active hepatitis B or C infection
b. Human immunodeficiency virus infection
c. A history of cancer except basal cell carcinoma or in situ carcinoma of the cervix treated with apparent success with curative therapy ≥ one year before Visit 1.
3. Subjects with a history of any seizure within the last 2 years
4. Pregnant, trying to become pregnant or lactating female.
5. Current evidence of alcohol abuse (defined as 4 or more drinks per day on at least 4 days of the week) or history of abuse of illegal and/or legally prescribed drugs such as barbiturates, benzodiazepines, amphetamines, cocaine, or opioids during the 1 year before screening.
6. Any investigational agent within 30 days or five therapeutic half-lives of that agent whichever is longer, before Visit 1
7. Any of the following values for laboratory tests at screening:
a. A positive pregnancy test
b. Hemoglobin < 10 g/dL in males and < 9 g/dL in females.
c. Neutrophils < 1.0 x 1000,000,000/L
d. Platelets < 75 x 1000,000,000/L
e. Creatinine clearance < 50 ml/min according to Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation in adults and Schwartz eGRF formula in adolescent population.
f. Serum transaminases > 2.5 x upper normal limit
8. Any other condition or concurrent medical therapy at screening or Visit 1 that causes the investigator to determine it is not safe for the subject to participate or that may influence response to study drug or interfere with study assessments. |
1.FQ grave ou instável no screening ou na Visita 1, tal como:
a.Alteração na dose, ou início de qualquer nova terapia crónica para doença pulmonar por FQ dentro de 28 dias antes da Visita 1
b.Tratamento com qualquer corticosteroides sistémicos > 10 mg por dia de prednisona ou equivalente dentro de 14 dias antes da Visita 1
c.Participante ativo em lista de transplante de órgãos ou ter tido um transplante de órgãos diferente de um transplante de córnea.
2.Doenças ou estados de saúde significantes diferentes de FQ que podem influenciar uma resposta ao fármaco ou segurança do estudo, tal como:
a.Infeção ativa de Hepatite B ou C
b.Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana
c.Uma história de cancro exceto carcinoma de células basais ou carcinoma in situ do cervix tratado com sucesso aparente com terapia curativa ≥ um ano antes da Visita 1.
3.Sujeitos com historial de convulsões nos últimos 2 anos
4.Mulheres grávidas, a tentarem engravidar ou em amamentação.
5.Evidência atual de abuso do álcool (definido como 4 ou mais bebidas por dia em pelo menos 4 dias da semana) ou história de abuso de drogas ilegais e/ou legalmente receitadas como barbitúricos, benzodiazepinas, anfetaminas, cocaína, ou opioides durante 1 ano antes do screening.
6.Qualquer investigação de agente dentro de 30 dias ou cinco semividas terapêuticas desse agente, o que for mais longo, antes da Visita 1
7.Qualquer um dos valores seguintes para testes laboratoriais no screening:
a.Um teste de gravidez positivo
b.Hemoglobina < 10 g/dL em homens e < 9 g/dL em fêmeas.
c.Neutrófilos < 1.0 x 109/L
d.Plaquetas < 75 x 109/L
e.Depuração da creatinina < 50 ml/min de acordo com a equação do estudo de Modificação da Dieta em Doença Renal (MDRD) em adultos e fórmula Schwartz eGRF na população adolescente.
f.Transaminase(s) plasmáticas > 2,5 x acima do limite normal
8.Qualquer outro estado ou terapia médica concorrente, no screening ou Visita 1 que leva o investigador a determinar se não é seguro para a pessoa participar ou que possa influenciar a resposta ao fármaco do estudo ou interferir com as avaliações do estudo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of PEx using primary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID, compared to placebo, during the treatment period |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit 1 through study completion, up to 6 months |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy (lenabasum 20 mg BID):
a. Event rate of PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
b. Time to first new PEx using primary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
c. Time to first PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
d. Change from baseline in CFQ-R respiratory symptom domain with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
e. Change from baseline in FEV1 % predicted with lenabasum 20 mg BID compared to placebo
Efficacy (lenabasum 5 mg BID):
a. Rate of pulmonary exacerbations (PEx) using primary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo, during the treatment period
b. Event rate of PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
c. Time to first new PEx using primary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
d. Time to first PEx using secondary definition of PEx with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
e. Change from baseline in CFQ-R respiratory symptom domain with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
f. Change from baseline in FEV1 % predicted with lenabasum 5 mg BID compared to placebo
Pharmacokinetics:
1. Estimated trough plasma concentrations of lenabasum
2. Estimated maximum plasma concentration (Cmax) of lenabasum
3. Metabolites of lenabasum
Safety:
1. Treatment emergent adverse events (TEAEs)
2. Changes in vital signs, physical examination, blood and urine laboratory safety tests and electrocardiograms
3. Treatment discontinuations with lenabasum treatments compared to placebo |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy and Safety endpoints: Visit 1 through study completions, up to 6 months;
PK endpoints: Visit 1 through Visit 8. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Réunion |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |