| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dementia With Lewy Bodies |
| Demenza a corpi di Lewy |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dementia with Lewy bodies: A form of dementia with abnormal proteins (Lewy bodies) accumulating in the brain, and symptoms include impaired memory, concentration, visual hallucinations. |
| Demenza a corpi di Lewy: Una forma di demenza con proteine anomale (corpi di Lewy) che si accumulano nel cervello. I sintomi includono memoria e concentrazione alterate, allucinazioni visive. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067889 |
| E.1.2 | Term | Dementia with Lewy bodies |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1- To determine whether E2027 is superior to placebo on the cognitive endpoint of MoCA in subjects with DLB after 12 weeks of treatment
2- To determine whether E2027 is superior to placebo on the global clinical endpoint of CIBIC-Plus after 12 weeks of treatment |
1- Determinare se E2027 è superiore al placebo per l’endpoint cognitivo del Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in soggetti affetti da demenza a corpi di Lewy (DLB) dopo 12 settimane di trattamento
2- Determinare se E2027 è superiore al placebo per l’endpoint clinico globale del Clinician’s Interview Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus) dopo 12 settimane di trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1- To evaluate the safety and tolerability of E2027 in subjects with DLB
2- To determine whether E2027 is superior to placebo on the following secondary endpoints after 12 weeks of treatment:
- Neuropsychiatric Inventory (NPI)
- Mini-Mental State Examination (MMSE)
- Cognitive Fluctuation Inventory (CFI)
- Clinician Global Impression of Change in Dementia with Lewy Bodies (CGIC-DLB)
3- To characterize the population pharmacokinetics (PPK) of E2027 in subjects with DLB, including evaluation of the effects of intrinsic and extrinsic factors on E2027 PK |
1- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di E2027 in soggetti affetti da DLB
2- Determinare se E2027 è superiore al placebo per i successivi endpoint secondari dopo 12 settimane di trattamento:
- Neuropsychiatric Inventory (NPI)
- Mini-Mental State Examination (MMSE)
- Cognitive Fluctuation Inventory (CFI)
- Clinician Global Impression of Change in Dementia with Lewy Bodies (CGIC-DLB)
3- Caratterizzare la farmacocinetica di popolazione (PPK) di E2027 in soggetti affetti da DLB, inclusa la valutazione degli effetti di fattori intrinseci ed estrinseci sulla farmacocinetica (PK) di E2027. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 50 to 85 years, inclusive at time of consent.
2. Meet criteria for probable DLB (as defined by the 4th report of the DLB Consortium)
(Appendix 1). Specific situations regarding the use the imaging are described below:
a. have 1 core clinical feature only by the investigator and who did not have previous reports of DAT brain imaging scan, MIBG scan or polysomnography (PSG) will undertake DAT brain imaging scan or MIBG scan as organized by the investigator.
b. have 2 or more core clinical features by the investigator but who are judged as having only 1 core clinical feature by central reviewer and who did not have previous reports of DAT brain imaging scan, MIBG scan or PSG may undertake DAT brain imaging scan or MIBG scan after discussion with the sponsor medical monitor.
c. have 2 or more core clinical features by the investigator and the central reviewer and who did not have previous reports of DAT brain imaging scan, MIBG scan or PSG may undertake DAT brain imaging scan or MIBG scan after discussion with the sponsor medical monitor if the investigator considers that imaging is necessary to confirm the diagnosis.
3. MMSE >14 and <26 at Screening Visit.
4. Has experienced visual hallucinations during the past 4 weeks before Screening Visit.
5. If receiving AChEIs, must have been on a stable dose for at least 12 weeks before Screening Visit, with no plans for dose adjustment during the study. Treatment-naïve subjects can be entered into the study but there should be no plans to initiate treatment with AChEIs from Screening to the end of the study.
6. Must have an identified caregiver or informant who is willing and able to provide follow-up information on the subject throughout the course of the study. This person must, in the opinion of the investigator, not be suffering from cognitive impairment, be sufficiently familiar with the subject and spend sufficient time with the subject on a regular basis such that the caregiver or informant can reliably fulfill the study requirements and must provide separate written consent.
The caregiver or informant should normally be residing with the subject. If the caregiver or informant is not residing with the subject, the investigator has to be satisfied that the subject can contact the caregiver or informant readily during the times when the caregiver or informant is not with the subject. As a guide the caregiver or informant should have contact with the subject on at least 4 days a week and each day for a total of at least 5 hours. If in doubt about whether a subject's care arrangements are suitable for inclusion, the investigator should discuss this with the medical monitor. At all visits caregivers or informants need to attend the visit in person along with the subject. If during the study, the designated caregiver or informant relinquishes his/her responsibilities as caregiver or informant, a replacement caregiver or informant who meets the criteria above and who has similar knowledge of the subject’s clinical status from Baseline
throughout the Treatment Period must be found. If no such replacement caregiver or informant is
available, the subject must be discontinued from the study.
7. Provide written informed consent. If a subject lacks capacity to consent in the investigator's opinion, the subject's assent should be obtained, as required in accordance with local laws, regulations and customs, plus the written informed consent of a legal representative should be obtained (capacity to consent and definition of legal representative should be determined in accordance with applicable local laws and regulations). In countries where local laws, regulations, and customs do not permit subjects who lack capacity to consent to participate in this study, they will not be enrolled (revised per Amendment 02) |
1. Sesso maschile o femminile, età al momento del consenso tra i 50 e gli 85 anni (compresi).
2. Soddisfazione dei criteri per DLB probabile (come definito nel 4° rapporto del DLB Consortium) (Appendice 1). Situazioni specifiche concernenti l’uso dell’imaging sono descritte di seguito:
a. i soggetti che mostrano allo sperimentatore 1 caratteristica clinica principale e senza precedente imaging cerebrale del DAT, scintigrafia con MIBG o polisonnografia (PSG) saranno sottoposti a imaging cerebrale del DAT o a scintigrafia con MIBG come organizzato dallo sperimentatore.
b. i soggetti che mostrano allo sperimentatore 2 o più caratteristiche cliniche ma per i quali il revisore centrale identifica solo 1 caratteristica clinica principale e senza precedente imaging cerebrale del DAT, scintigrafia con MIBG o PSG possono essere sottoposti a imaging cerebrale del DAT o a scintigrafia con MIBG dopo un confronto con il medico dello sponsor che si occupa del monitoraggio dello studio.
c. i soggetti che mostrano allo sperimentatore e al revisore centrale 2 o più caratteristiche cliniche e senza precedente imaging cerebrale del DAT, scintigrafia con MIBG o PSG possono essere sottoposti a imaging cerebrale del DAT o a scintigrafia con MIBG dopo un confronto con il medico dello sponsor che si occupa del monitoraggio dello studio o se lo sperimentatore ritiene che l’imaging sia necessario per confermare la diagnosi.
3. MMSE >14 e <26 alla Visita di screening.
4. Soggetto ad allucinazioni visive durante le 4 settimane precedenti alla Visita di screening.
5. Se riceve AchEI, il dosaggio deve essere stabile da almeno 12 settimane prima della Visita di screening, senza piani di adeguamento della dose durante lo studio. I soggetti naive al trattamento possono essere inseriti nello studio ma non devono avere alcuna intenzione di iniziare il trattamento con AChEI dallo Screening alla fine dello studio.
6. Deve avere un assistente domiciliare o un informatore disposto e in grado di fornire informazioni di follow-up sul soggetto nel corso dello studio. Questa persona, a giudizio dello sperimentatore, non deve soffrire di deterioramento cognitivo, deve avere una familiarità sufficiente con il soggetto e deve trascorrere con esso abbastanza tempo con regolarità, così da riuscire a soddisfare i requisiti dello studio in modo affidabile, e deve fornire separatamente il proprio consenso informato scritto. Normalmente, l’assistente domiciliare o l’informatore dovrebbe risiedere con il soggetto. Se l’assistente domiciliare o l’informatore non risiede con il soggetto, lo sperimentatore deve essere sufficientemente sicuro che il soggetto possa contattare l’assistente domiciliare o l’informatore tempestivamente nei momenti in cui quest’ultimo non è con il soggetto. Come linea guida, l’assistente domiciliare o l’informatore dovrebbe avere un contatto con il soggetto almeno 4 giorni a settimana e per un totale di almeno 5 ore ogni giorno. In caso di dubbi riguardo l’idoneità all’inclusione del regime di cura del soggetto, lo sperimentatore deve discuterne con il medico dello sponsor che si occupa del monitoraggio dello studio. Gli assistenti domiciliari o gli informatori devono partecipare di persona alle visite con il soggetto. Se durante lo studio l’assistente domiciliare o l’informatore designato abbandonasse le proprie responsabilità come assistente domiciliare o informatore, deve essere trovato un assistente domiciliare o un informatore sostitutivo che soddisfa i criteri di cui sopra e che ha una conoscenza simile dello stato clinico del soggetto a partire dalla Visita basale e per tutto il Periodo di trattamento. Se non è disponibile un assistente domiciliare o un informatore sostitutivo, il soggetto deve interrompere lo studio.
Per la lista completa consultare il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any neurological condition that may be contributing to cognitive impairment above and beyond those caused by the subject’s DLB, including any comorbidities detected by clinical assessment or MRI.
2. History of transient ischemic attacks or stroke within 12 months of Screening.
3. Modified Hachinski Ischemic Scale >4.
4. Parkinsonian (extrapyramidal) features with Hoehn & Yahr stage IV or higher.
5. Any major psychiatric diagnosis, including schizophrenia, bipolar disorder and current major depressive disorder as per Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition (DSM-V).
6. GDS score >8.
7. Evidence of other clinically significant lesions that suggest a dementia diagnosis other than DLB on brain MRI at Screening. All MRIs will be acquired using a standardized procedure that will be outlined in the Imaging Charter and Imaging Acquisition Guidelines (IAG) and will be read by an approved centralized reader.
8. Other significant pathological findings on brain MRI at Screening, including but not limited to: any macrohemorrhage (greater than 10 mm at greatest diameter); an area of superficial siderosis; evidence of cerebral contusion, encephalomalacia, aneurysms, arteriovenous malformations, or infective lesions; evidence of multiple lacunar infarcts or stroke involving a major vascular territory, severe small vessel or white matter disease; space occupying lesions; or brain tumors [however, lesions diagnosed as meningiomas or arachnoid cysts and less than or equal to 1 cm at their greatest diameter need not be exclusionary])
9. Hypersensitivity to E2027 or any of the excipients.
10. A prolonged corrected QT interval calculated using Fridericia’s formula (QTcF) as demonstrated by triplicate ECG at the Screening or Baseline Visit (ie, mean value >450 msec).
11. Had symptomatic orthostatic hypotension or symptomatic orthostatic tachycardia which resulted in hospitalization or urgent medical review in hospital in the past 12 months before Screening.
12. Has a “yes” answer to C-SSRS suicidal ideation Type 4 or 5, or any suicidal behavior assessment within 6 months before Screening, at Screening, or at the Baseline Visit, or has been hospitalized or treated for suicidal behavior in the past 5 years before Screening.
13. Taking any of the prohibited medications or not meeting the requirements regarding stable doses of permitted medications.
14. Participation in a clinical study involving any investigational drug/device for DLB within 6 months before Screening or any other investigational drug/device in the 8 weeks or 5 half-lives (whichever is longer) of the study medication before Screening unless it can be documented that the subject was in a placebo treatment arm.
15. Females of childbearing potential.
(NOTE: All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal [amenorrheic for at least 12 consecutive months, in the appropriate age group, and without other known or suspected cause] or have been sterilized surgically [ie, bilateral tubal ligation, total hysterectomy, or bilateral oophorectomy, all with surgery at least 1 month before dosing]).
16. For subjects who participate in the CSF substudy, the following exclusions apply:
a. A bleeding disorder that is not under adequate control (including a plate count <50,000, international normalized ratio [INR] >1.5 or partial thromboplastin time [PTT] > upper limit of normal [ULN]).
b. Any contraindications to LP (eg, lower spinal malformation on physical examination, local spinal infection or other abnormality, or obesity to the extent that it makes LP technically difficult). |
1. Condizioni neurologiche che potrebbero contribuire al deterioramento cognitivo al di là di quanto causato dalla DLB del soggetto, incluse comorbilità rilevate tramite valutazione clinica o MRI.
2. Storia clinica di attacchi ischemici transitori o ictus entro 12 mesi dallo Screening.
3. Scala ischemica di Hachinski modificata >4.
4. Caratteristiche parkinsoniane (extrapiramidali) con stadio IV o superiore della Scala di Hoehn e Yahr.
5. Diagnosi psichiatriche importanti, inclusa schizofrenia, disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore in corso secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM-V).
6. Punteggio GDS >8.
7. Deterioramento visivo o uditivo grave tale da poter interferire con le valutazioni dello studio condotte sul soggetto, incluse le valutazioni cognitive.
8. Stimolazione cerebrale profonda o altre procedure neurochirurgiche pregresse per la malattia di Parkinson.
9. Valore dell’ormone tireostimolante (TSH) superiore all’intervallo normale. Altri test della funzione tiroidea con risultati al di fuori dell’intervallo normale devono portare all’esclusione solo se sono considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore. Ciò si applica a tutti i soggetti, indipendentemente dal fatto che stiano assumendo integratori per la tiroide.
10. Livelli di vitamina B12 nel siero anormalmente bassi (meno del limite inferiore del normale [LLN]) per il laboratorio di analisi (se il soggetto è sottoposto a iniezioni di vitamina B12, il livello per il laboratorio di analisi dovrebbe essere pari o superiore al LLN).
11. Controindicazioni alla scansione con MRI, inclusi pacemaker/defibrillatori cardiaci, impianti in metalli ferromagnetici (ad es. in dispositivi cardiaci e cranici diversi da quelli approvati per l’uso con le macchine per MRI). I soggetti che richiedono la sedazione per la scansione con MRI o la tomografia a emissione di positroni (PET) non devono essere esclusi, secondo le linee guida locali.
12. Prove nella MRI cerebrale allo Screening di altre lesioni clinicamente significative che suggeriscono una diagnosi di demenza diversa dalla DLB. Tutte le MRI saranno acquisite utilizzando una procedura standardizzata delineata nel Protocollo di imaging e nelle Linee guida per l’acquisizione di imaging (IAG) e saranno lette da un lettore centralizzato approvato.
13. Altri risultati patologici significativi nella MRI cerebrale allo Screening includono ma non si limitano a: macro-emorragie (con diametro massimo superiore a 10 mm); area di siderosi superficiale; evidenza di contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurismi, malformazioni arterovenose o lesioni infettive; evidenza di infarti lacunari multipli o di ictus a carico di un distretto vascolare importante; malattia grave dei piccoli vasi o della sostanza bianca; lesioni occupanti spazio; tumori cerebrali [tuttavia, le lesioni diagnosticate come meningiomi o cisti aracnoidee con diametro massimo pari o inferiore a 1 cm non dovranno portare all’esclusione].
14. Ipersensibilità a E2027 oppure a uno dei suoi eccipienti.
15. Intervallo QT corretto prolungato calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) come dimostrato da ECG in triplicato alla Visita di screening o basale (cioè valore medio >450 ms).
16. Storia clinica di ipotensione ortostatica sintomatica o tachicardia ortostatica sintomatica che ha provocato l’ospedalizzazione o la valutazione medica urgente in ospedale nei 12 mesi precedenti allo Screening.
17. Altre anomalie clinicamente significative che secondo lo sperimentatore richiedono ulteriori indagini o trattamenti o che possono interferire con le procedure dello studio o con la sicurezza nei seguenti:
• Esame obiettivo, ECG, rilevamento dei parametri vitali alla Visita di screening o basale
• Esami di laboratorio alla Visita di screening
Per la lista completa consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1- Change from baseline in the MoCA total score at 12 weeks of treatment
2- CIBIC-Plus scale at 12 weeks of treatment |
1- Variazione dai valori basali del punteggio totale MoCA a 12 settimane di trattamento
2- Scala CIBIC-Plus a 12 settimane di trattamento
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Change from baseline at 12 weeks of treatment in the following endpoints:
o NPI total score, subscores and caregiver or informant distress score
o MMSE total score
o CFI score
2- CGIC-DLB scale at 12 weeks of treatment
3- Safety and tolerability of E2027 |
• Variazione dai valori basali a 12 settimane di trattamento per i seguenti endpoint:
o NPI: punteggio totale, sub-punteggi e punteggio di stress dell’assistente domiciliare o dell’informatore
o Punteggio totale MMSE
o Punteggio CFI
• Scala CGIC-DLB a 12 settimane di trattamento
• Sicurezza e tollerabilità di E2027 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
12 weeks for :
(1) Change from baseline at 12 weeks of treatment in the following endpoints:
o NPI total score, subscores and caregiver or informant distress score
o MMSE total score
o CFI score
12 weeks for :
(2) CGIC-DLB scale at 12 weeks of treatment
Over the period of 12 weeks for :
(3) Safety and tolerability of E2027 |
12 settimane per : (1) Variazione dai valori basali a 12 settimane di trattamento per i seguenti endpoint:
o NPI: punteggio totale, sub-punteggi e punteggio di stress dell’assistente domiciliare o dell’informatore
o Punteggio totale MMSE
o Punteggio CFI
12 settimane per : (2) Scala CGIC-DLB a 12 settimane di trattamento
Nel periodo di 12 settimane per: (3) Sicurezza e tollerabilità di E2027 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last subject completing the Follow-Up Visit. |
| LVLS |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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