| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Irritable Bowel Syndrome with
Diarrhea (IBS-D) |
| Syndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Abdominal pain / discomfort.
Cramps, bloating , diarrhea and constipation. |
Dolor abdominal/molestias
Calambres, hinchazón, diarrea y estreñimiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10023003 |
| E.1.2 | Term | Irritable bowel syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060845 |
| E.1.2 | Term | Diarrhea predominant irritable bowel syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To explore the therapeutic effect of eluxadoline in treating IBS-D in pediatric patients 12-17 years of age.
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of eluxadoline in pediatric patients with IBS-D.
- To evaluate the safety and tolerability of eluxadoline in pediatric patients with IBS-D. |
-Explorar el efecto terapéutico de la eluxadolina en el tratamiento del SIID en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad.
-Evaluar la farmacocinética (FC) de la eluxadolina en pacientes pediátricos con SII-D.
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la eluxadolina en pacientes
pediátricos con SII-D. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The results of this dose-ranging study will allow the selection of an optimal dose(s) of eluxadoline to evaluate in the subsequent confirmatory efficacy study. |
| Los resultados de este estudio de búsqueda de dosis permitirán la selección de la(s) dosis óptima(s) de eluxadolina que se evaluarán en el posterior estudio de eficacia confirmatorio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible to participate in the study, patients must meet the following criteria:
1. Patient must provide written or verbal informed assent and the parent/guardian/LAR must provide written informed consent before the initiation of any study-specific procedures.
2. Patient is a male or female outpatient, 12 to 17 years of age inclusive, at the time the patient provides assent for the study and parent/guardian/LAR has provided signed consent.
3. Patient is able to read and understand the assessments in the eDiary.
4. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Visit 1 (screening) and a negative urine pregnancy test at Visit 3 (randomization) prior to dosing.
5. Female patients who have had their first menstrual period and are sexually active must agree to use a reliable form of contraception. Reliable contraception is defined as:
a) Hormonal contraception (eg, oral contraceptive, contraceptive implant, or injectable hormonal contraceptive).
b) Double-barrier method (eg, condom plus intrauterine device, diaphragm plus spermicide).
6. Patient has a diagnosis of IBS-D as defined by the modified Rome IV child/adolescent criteria*: Must include all of the following:
1. Abdominal pain at least 4 days per month over at least 2 months associated
with one or more of the following:
a. Related to defecation
b. A change in frequency of stool
c. A change in form (appearance) of stool
2. After appropriate evaluation, the symptoms cannot be fully explained by another medical condition
3. Patient has predominantly diarrheal stool symptoms defined as Bristol stool types 6 or 7 for >25% of bowel movements and Bristol stool types 1 or 2 for <25% of bowel movements that occur in the absence of laxatives
*All criteria fulfilled for at least 2 months prior to Visit 1 (screening).
7. Patient has been compliant with the eDiary by completing both the morning and evening assessments for at least 8 out of the 14 days immediately preceding Visit 3 (randomization).
8. Patient has an average daytime abdominal pain score ≥2.0 over the 2 weeks prior to randomization.
9. Patient has at least 1 daytime bowel movement with a consistency of Type 6 or Type 7 on the pediatric Bristol Stool Form Scale (p-BSFS) on at least 2 days per week during the 2 weeks prior to randomization that occurs in the absence of laxatives.
10. Patient has no clinically significant findings on a physical examination, vital sign assessment, electrocardiogram (ECG), and clinical laboratory tests (clinical chemistry panel, liver biochemical tests, complete blood count, urine drug screen, urinalysis) after providing informed assent and after written consent is obtained, but before receiving the first dose of study treatment. (A central laboratory will be used to evaluate all urine [except urine pregnancy tests] and blood samples and will
utilize reference ranges specific to a patient’s age and gender. ECGs will be performed and electronically transmitted to a central ECG laboratory for analysis by a pediatric cardiologist in accordance with the instructions provided by the central ECG laboratory. The Investigator will determine if a particular finding is clinically significant. [In making this determination, the Investigator will consider whether the particular finding could represent a condition that would exclude the patient from the study, could represent a safety concern if the patient participates in the study, or could confound the study-specific assessments of safety or efficacy.]) |
Para ser elegibles para participar en el estudio, los pacientes deben satisfacer los siguientes criterios:
1. El paciente debe dar el asentimiento informado por escrito o de palabra y el progenitor/tutor/representante legal debe proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio.
2. En el momento en que el paciente da el asentimiento para el estudio y el progenitor/tutor/representante legal entrega el consentimiento firmado, el paciente es un paciente ambulatorio de sexo masculino o femenino de 12 a 17 años de edad (ambos incluidos).
3. El paciente es capaz de leer y entender las evaluaciones en el cuaderno electrónico.
4. Las mujeres en edad fértil deben disponer de una prueba de embarazo en sangre con resultado negativo en la visita 1 (selección) y una prueba de embarazo en orina con resultado negativo en la visita 3 (aleatorización), antes de la dosificación.
5. Las mujeres que hayan tenido su primera menstruación y sean sexualmente activas deben acceder al uso de un método anticonceptivo fiable. El método anticonceptivo fiable se define como:
a) Un anticonceptivo hormonal (p. ej., anticonceptivo oral, implante anticonceptivo o anticonceptivo hormonal inyectable).
b) Método de doble barrera (p. ej., condón más dispositivo intrauterino, diafragma más espermicida).
6. Se ha diagnosticado al paciente SII-D, tal y como se define en los criterios modificados de Roma IV para niños/adolescentes;* debe satisfacer todos los siguientes:
1. Dolor abdominal al menos 4 días al mes durante al menos 2 meses asociado a uno o más de los siguientes puntos:
a. Relacionado con la defecación
b. Un cambio en la frecuencia de las defecaciones
c. Un cambio en la forma (apariencia) de las heces
2. Tras una evaluación apropiada, ninguna otra enfermedad explica por complete los síntomas.
3. El paciente presenta predominantemente síntomas de heces diarreicas definidos como tipos 6 o 7 en la escala de heces de Bristol en >25 % de las deposiciones y tipos 1 o 2 en la escala de Bristol en <25 % de las deposiciones sin haber tomado laxantes.
*Todos los criterios deben haberse satisfecho durante al menos 2 meses antes de la visita 1 (selección).
7. El paciente ha cumplido el criterio del cuaderno electrónico, puesto que ha completado las evaluaciones matutinas y vespertinas durante al menos 8 de los 14 días inmediatamente anteriores a la visita 3 (aleatorización).
8. El paciente tiene una puntuación media de dolor abdominal diurno de ≥2,0 durante las 2 semanas previas a la aleatorización.
9. El paciente realiza al menos 1 defecación durante el horario diurno con una consistencia de tipo 6 o 7 en la escala de heces de Bristol para pacientes pediátricos (p-BSFS, por sus siglas en inglés) por lo menos 2 días a la semana durante las 2 semanas previas a la aleatorización sin haber tomado laxantes.
10. El paciente no presenta signos clínicamente significativos en una exploración física, una evaluación de las constantes vitales, un electrocardiograma (ECG) y análisis clínicos (bioquímica clínica, pruebas bioquímicas hepáticas, hemograma completo, análisis farmacológico de orina, análisis de orina) después de dar el asentamiento informado y tras obtener el consentimiento por escrito, pero antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio. (Se empleará un laboratorio central para evaluar todas las muestras de orina [excepto las pruebas de embarazo en orina] y de sangre, y se aplicarán intervalos de referencia específicos para la edad y el sexo del paciente. Los ECG se realizarán y se transferirán electrónicamente a un laboratorio central de ECG para que un cardiólogo pediátrico los analice conforme a las instrucciones proporcionadas por el laboratorio central de ECG. El investigador determinará si un hallazgo concreto es clínicamente significativo. [Para tomar esta determinación, el investigador tendrá en cuenta si el hallazgo concreto puede representar una enfermedad que excluya al paciente del estudio o un riesgo de seguridad si el paciente participa en el estudio, o bien si puede entorpecer las evaluaciones de seguridad o eficacia específicas del estudio.]) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will not be eligible to participate in the study:
1.has no gallbladder
2.has had any of the following surgeries:
a)Any abdominal surgery within the 3 months prior to trial;
b)A history of major gastric, hepatic, pancreatic, or intestinal surgery
3.has known or suspected biliary duct obstruction, or sphincter of Oddi disease or dysfunction
4.has a history of pancreatitis; structural diseases of the pancreas, known or
suspected pancreatic duct obstruction
5.has a history of cholecystitis within 6months before trial.
6.has known or suspected bile acid malabsorption.
7.is a current regular alcohol drinker and/or binge drinker, and/or has a history
of alcoholism, alcohol abuse, or alcohol addiction, and/or intends to consume alcohol during the trial.
8.has had chronic or severe constipation or sequelae from constipation,
or known or suspected mechanical GI obstruction or pseudo obstruction.
9.has had or current diagnosis of constipation with encopresis.
10.meets the child/adolescent Rome IV criteria of IBS with constipation, IBS
with constipation and diarrhea (mixed), unspecified IBS, or functional constipation.
11.has had intestinal obstruction, stricture, toxic megacolon, GI perforation, fecal impaction, gastric banding, bariatric surgery, adhesions, ischemic colitis, or impaired intestinal circulation.
12.has a history of hepatic impairment as defined by Child-Pugh Classification Grade A,B or C
13.has a history or current diagnosis of inflammatory or immune-mediated lower
GI disorders including inflammatory bowel disease
14.has celiac disease,or a positive serological test for celiac disease and the
condition has not been ruled out by endoscopic biopsy
15.has any congenital and/or acquired malabsorption syndrome
16.has a history of a microbiologically documented GI infection within 3months prior to trial
17.has a known lactose or fructose intolerance
18.has a history of diverticulitis within 3 months prior to trial
19.has had within 5 years prior to trial or current evidence of laxative abuse
20.has a history of either hypo-or hyperthyroidism that is untreated or treated
with medication at a dose that has not been stable for at least 3months prior to
trial.
21.Patient’s diarrhea is deemed by the Investigator to be caused by infectious
22.has had or current evidence of blood in the stool
23.currently has both unexplained and clinically significant alarm symptoms and systemic signs of infection or colitis, or any neoplastic process
24.has a history or current diagnosis of eosinophilic gastroenteritis
25.has Cystic Fibrosis, and or any other causes of pancreatic exocrine insufficiency
26.is receiving enteral tube feeding
27.has a history of a cardiovascular event, including stroke, myocardial infarction, congestive heart failure, or transient ischemic attack within 6months prior to trial
28.has an unstable renal, hepatic, metabolic, or hematologic condition
29.has a history of malignancy within 5 years before Screening, which includes any new diagnosis of malignancy or any treatment for or recurrence of a malignancy that was diagnosed 5 or more years prior. In order to be eligible for the study, patient must be malignancy free for the past 5years
30.has a history of immunodeficiency
31.has a history of drug abuse
32.has a positive urine drug result
33.has a weight and BMI less than the 3rd percentile.
34.has had an unintentional weight loss greater than or equal to 5% of his/her
body weight within the last 3months
35.Female patients who are pregnant or nursing, or plan to become pregnant or nurse during the trial
36.has known allergies or hypersensitivity to opioids
37.used a prohibited medication or failed to meet the stabledose
38.is unable to tolerate the placebo oral tablets prior to randomization.
39.has any condition that, in the opinion of the Investigator, would contribute to
the patient’s IBS-D symptoms or confound the evaluation of safety or efficacy of the IMP
40.has neurodevelopmental disabilities producing a cognitive delay that precludes comprehension and completion of the daily eDiary or other study-related questionnaires
41.has a poorly treated or poorly controlled psychiatric disorder that might
influence the patient’s ability to participate in the study
42.has an acute or chronic condition that, in the Investigator's opinion, would
limit the patients' ability to complete or participate in this clinical study
43.has any condition that, in the opinion of the Investigator, would compromise
the well-being of the patient
44.received an investigational product during the 30 days before Visit1 or is planning to receive an IMP or use an investigational device at any time during the
study
45. Patient’s parent/guardian/LAR has been directly or indirectly involved in the conduct and administration of this study as an Investigator, Sub-Investigator, Study Coordinator, or other study member |
Los pacientes que satisfagan alguno de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en el estudio:
1. El paciente no tiene vesícula biliar
2. El paciente se ha sometido alguna de las siguientes intervenciones quirúrgicas:
a) cualquier intervención quirúrgica abdominal durante los 3 meses anteriores a la selección; o bien
b) antecedentes de cirugía mayor gástrica, hepática, pancreática o intestinal.
3. El paciente presenta una obstrucción o sospecha de obstrucción del conducto biliar, o bien disfunción del esfínter de Oddi.
4. El paciente tiene antecedentes de pancreatitis; alteraciones estructurales del páncreas, obstrucción o sospecha de obstrucción del conducto pancreático.
5. El paciente tiene antecedentes de colecistitis durante los 6 meses anteriores a la selección.
6. El paciente presenta malabsorción de ácido biliar o sospecha de la misma.
7. El paciente bebe alcohol regularmente y/o presenta episodios de consumo intensivo de alcohol, y/o tiene antecedentes de alcoholismo, abuso de bebidas alcohólicas o adicción al alcohol, y/o tiene la intención de consumir alcohol durante el ensayo.
8. El paciente tiene antecedentes de estreñimiento crónico o grave o secuelas de estreñimiento, o bien oclusión intestinal mecánica o seudooclusión o sospecha de esta.
9. El paciente tiene antecedentes o diagnóstico actual de estreñimiento con encopresis.
10. El paciente satisface los criterios de Roma IV para niños/adolescentes de SII con estreñimiento, SII con estreñimiento y diarrea (mixto), SII no especificado o estreñimiento functional.
11. El paciente tiene antecedentes de oclusión intestinal, estenosis intestinal, megacolon tóxico, perforación gastrointestinal, retención fecal, cerclaje gástrico, cirugía bariátrica, adherencias, colitis isquémica o trastorno de circulación intestinal.
12. El paciente tiene antecedentes registrados de disfunción hepática tal y como está definida en los grados A, B y C de la escala de Child-Pugh
13. El paciente tiene antecedentes o diagnóstico actual de trastornos digestivos bajos de origen inflamatorio o inmunitario, incluida la enfermedad intestinal inflamatoria
14. El paciente presenta celiaquía o bien una prueba serológica con resultado positive para celiaquía y no se ha descartado la enfermedad mediante biopsia endoscópica.
15. El paciente tiene algún síndrome de malabsorción congénito y/o adquirido
16. El paciente tiene antecedentes de infección gastrointestinal con confirmación microbiológica (es decir, cultivo de heces o antecedentes médicos) durante los 3 meses anteriores a la selección.
17. El paciente presenta una intolerancia conocida a la lactosa o fructosa
18. El paciente tiene antecedentes de diverticulitis durante los 3 meses previos a la selección.
19. El paciente tiene antecedentes durante los 5 años anteriores a la selección o indicios actuales de abuso de laxantes.
20. El paciente tiene antecedentes de hipotiroidismo o hipertiroidismo que no ha sido tratado o ha sido tratado con medicamentos a una dosis que no ha sido estable durante al menos los 3 meses previos a la selección.
21. El investigador considera que la diarrea del paciente está causada por una infección
22. El paciente tiene antecedentes o indicios actuales de sangre en las heces
23. El paciente presenta actualmente síntomas de alarma de causa desconocida y clínicamente significativos
24. El paciente tiene antecedentes o diagnóstico actual de gastroenteritis eosinofílica.
25. El paciente presenta fibrosis quística y/o cualquier otra causa de insuficiencia pancreática exocrina.
26. El paciente está recibiendo nutrición enteral.
27. El paciente tiene antecedentes de episodios cardiovasculares, incluida apoplejía, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o accidente isquémico transitorio durante los 6 meses anteriores a la selección.
28. El paciente presenta una alteración renal, hepática, metabólica o hematológica inestable.
29. El paciente tiene antecedentes de neoplasia maligna (excepto carcinomas basocelulares o epidermoides y carcinoma de cuello uterino in situ) durante los 5 años anteriores a la selección,
30. El paciente tiene antecedentes de inmunodeficiencia (p. ej., infección por VIH, deficiencia de IgA o IgG).
31. El paciente tiene antecedentes de drogadicción.
32. El paciente ha obtenido un resultado positivo en el análisis de orina para cocaína, barbitúricos o canabinoides.
33. El paciente tiene un peso y un índice de masa corporal (IMC) inferior al percentil 3.
34. El paciente ha experimentado una pérdida de peso involuntaria superior o igual al 5 % de su peso corporal en los últimos 3 meses.
35. Mujeres que actualmente están embarazadas o son lactantes, o que prevén quedarse embarazadas o lactar durante el estudio clínico.
Para el resto de criterio consulte el protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy assessment will be the change from baseline in the 24‑
hour (combined daytime and nighttime) stool consistency averaged over the
4-week Treatment Period. |
| El principal criterio de valoración de la eficacia será el cambio con respecto al valor basal en la consistencia de las heces de 24 horas (englobando horario diurno y nocturno) promediado durante el periodo de tratamiento de 4 semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study
Over the 4-week period |
A lo largo del studio
Durante el periodo de 4 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy parameters include change from baseline in the
4-week average for daily daytime and nighttime stool consistency scores
during the Treatment Period, as well as change from baseline in the 4-week
average for daytime, nighttime, and 24-hour (combined daytime and nighttime) abdominal pain, bowel movement frequency, urgency-free days in a week, and number of fecal incontinence-free days in a week during the Treatment Period.
The secondary change-from-baseline efficacy parameters will be analyzed in a
similar way as the primary efficacy parameter using the ANCOVA model. |
Los parámetros secundarios de eficacia incluyen el cambio desde el valor basal de los índices diarios de consistencia de las heces diurnas y nocturnas promediado durante las 4 semanas del periodo de tratamiento, así como el cambio desde el valor basal del dolor abdominal diurno, nocturno y de 24 horas (englobando diurno y nocturno), la frecuencia de defecación, los días sin urgencia en una semana y el número de días sin incontinencia fecal en una semana promediado durante las 4 semanas del periodo de tratamiento.
Los parámetros de eficacia secundarios de cambio desde el valor basal se analizarán de forma similar al parámetro principal de eficacia utilizando el modelo ANCOVA. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
throughout the study
4 week |
A lo largo del studio
4 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Rango de dosis |
| Dose Ranging |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| Germany |
| Hungary |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of Trial is defined by the Last Patient Last visit |
| El final del tratamiento está definido como el ultimo paciente última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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