| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pyruvate Kinase Deficiency |
| Deficiencia de piruvato cinasa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lack of Pyruvate Kinase enzyme |
| Carencia de la enzima de piruvato cinasa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10037682 |
| E.1.2 | Term | Pyruvate kinase deficiency anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of treatment with AG-348 compared with placebo in increasing hemoglobin (Hb) concentrations |
| Evaluar la eficacia del tratamiento con AG-348 en comparación con placebo en el aumento de las concentraciones de hemoglobina (Hb) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
• To evaluate the safety of AG-348
• To determine the effect of the study treatment regimens on markers of hemolysis, hematopoietic activity, and other indicators of clinical activity
• To determine the effect of the study treatment regimens on health-related quality of life (HRQoL), as determined using patient-reported outcomes (PROs)
• To evaluate the pharmacokinetics of AG-348 after oral administration
• To evaluate the relationship between AG-348 pharmacokinetics and safety parameters
Exploratory:
• To evaluate the relationship of AG-348 pharmacokinetics to indicators of clinical activity
• To evaluate the pharmacodynamic markers of pyruvate kinase deficiency (PK deficiency) and how they are affected by study treatment
• To determine the effect of the study treatment regimens on:
o Number of transfusion events and number of red blood cell (RBC) units transfused
o Use and amount used of iron chelation therapy
o Liver iron concentration (LIC) |
Secundarios:
• Evaluar seguridad de AG-348
• Determinar efecto de regímenes de tratamiento del estudio en marcadores de hemólisis, actividad hematopoyética y otros indicadores de actividad clínica
• Determinar efecto de regímenes de tratamiento del estudio en la calidad de vida relacionada con la salud, determinada mediante los resultados comunicados por los pacientes
• Evaluar farmacocinética de AG-348 tras administración oral
• Evaluar relación entre farmacocinética de AG-348 y parámetros de seguridad
Exploradores:
• Evaluar relación entre farmacocinética de AG-348 e indicadores de actividad clínica
• Evaluar marcadores farmacodinámicos de deficiencia de piruvato cinasa y cómo se ven afectados por el tratamiento del estudio
• Determinar efecto de los regímenes de tratamiento del estudio en:
o Nº de episodios de transfusiones y núm. de unidades de hematíes transfundidas
o Utilización y cantidad utilizada en terapias quelantes de hierro
o Concentración de hierro en hígado |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have provided signed written informed consent prior to performing any study procedure, including screening procedures
2. Be aged 18 years or older
3. Have documented clinical laboratory confirmation of PK deficiency, defined as documented presence of at least 2 mutant alleles in the PKLR gene, of which at least 1 is a missense mutation, as determined per the genotyping performed by the study central genotyping laboratory
4. Have an Hb concentration less than or equal to 10.0 g/dL regardless of gender (average of at least 2 Hb measurements [separated by a minimum of 7 days] during the Screening Period performed by the study central laboratory)
5. Be considered not regularly transfused, defined as having had no more than 4 transfusion episodes in the 12-month period up to the first day of study treatment and no transfusions in the 3 months prior to the first day of study treatment
6. Have received at least 0.8 mg oral folic acid daily for at least 21 days prior to the first dose of study treatment, to be continued daily during study participation
7. Have adequate organ function, as defined by:
a. Serum aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN (unless the increased AST is assessed by the Investigator as due to hemolysis and/or hepatic iron deposition) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 × ULN (unless the increased ALT is assessed by the Investigator as due to hepatic iron deposition)
b. Normal or elevated levels of serum bilirubin. In subjects with serum bilirubin > ULN, the elevation must be attributed to hemolysis with or without Gilbert’s syndrome and must not be associated with choledocholithiasis, cholecystitis, biliary obstruction, or hepatocellular disease
c. Serum creatinine ≤1.25 × ULN. If serum creatinine is >1.25 × ULN, then glomerular filtration rate, estimated by 24-hour measured or calculated (Cockcroft-Gault) creatinine clearance, must be ≥60 mL/min
d. Absolute neutrophil count ≥1.0 × 109/L
e. Platelet count ≥100 × 109/L
f. Activated partial thromboplastin time and international normalized ratio ≤1.25 × ULN, unless the subject is receiving therapeutic anticoagulants
8. For women of reproductive potential, have a negative serum pregnancy test during the Screening Period. Women of reproductive potential are defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal occlusion; or who have not been naturally postmenopausal (ie, who have not menstruated at all for at least the preceding 12 months prior to signing informed consent and have an elevated follicle-stimulating hormone level indicative of menopause during the Screening Period)
9. For women of reproductive potential as well as men with partners who are women of reproductive potential, be abstinent as part of their usual lifestyle, or agree to use 2 effective forms of contraception, 1 of which must be considered highly effective, from the time of giving informed consent, during the study, and for 28 days following the last dose of study treatment (both men and women). A highly effective form of contraception is defined as combined (estrogen and progestin containing) hormonal contraceptives (oral, intravaginal, or transdermal) associated with inhibition of ovulation; progestin-only hormonal contraceptives (oral, injectable, or implantable) associated with inhibition of ovulation; intrauterine device; intrauterine hormone releasing system; bilateral tube occlusion; or vasectomized partner. The second form of contraception can include an acceptable barrier method, which includes male or female condom with or without spermicide, and cervical cap, diaphragm, or sponge with spermicide. Women of reproductive potential using hormonal contraception as a highly effective form of contraception must also utilize an acceptable barrier method while enrolled in the study and for at least 28 days after their last dose of study drug.
10. Be willing to comply with all study procedures for the duration of the study |
1. Haber firmado el consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier procedimiento del estudio, incluidos los procedimientos de selección.
2. Tener 18 años o más.
3. Tener confirmación documentada del laboratorio clínico de deficiencia de PK, definida como la presencia documentada de al menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR, de los cuales al menos uno es una mutación de cambio de sentido, determinada mediante la prueba de genotipificación realizada por el laboratorio de genotipificación central del estudio.
4. Tener una concentración de Hb menor o igual a 10,0 g/dl independientemente del sexo (media de
al menos 2 determinaciones de Hb [con un intervalo de al menos 7 días] durante el periodo de
selección realizadas por el laboratorio central del estudio).
5. Ser un sujeto que no recibe transfusiones periódicamente, definido como no haber tenido más de
4 episodios de transfusiones en el periodo de 12 meses hasta el primer día del tratamiento del
estudio y no haber recibido ninguna transfusión en los 3 meses previos al primer día del
tratamiento del estudio.
6. Haber recibido al menos 0,8 mg de ácido fólico al día por vía oral durante al menos 21 días antes
de la primera dosis del tratamiento del estudio, y continuar con la misma dosis diaria durante la
participación en el estudio.
7. Tener una función orgánica adecuada, definida mediante:
a. Aspartato aminotransferasa (AST) en suero ≤2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que el aumento en AST se deba a hemólisis y/o deposición de hierro en el hígado según la evaluación del investigador) y alanina aminotransferasa (ALT) en suero ≤2,5 × LSN (a menos que el aumento en ALT se deba a deposición de hierro en el hígado según la evaluación del investigador).
b. Niveles normales o elevados de bilirrubina sérica. En sujetos con bilirrubina sérica >LSN, el aumento se debe atribuir a hemólisis con o sin síndrome de Gilbert y no se debe asociar a coledocolitiasis, colecistitis, obstrucción biliar o enfermedad hepatocelular.
c. Creatinina sérica ≤1,25 × LSN. Si la creatinina sérica es >1,25 × LSN, entonces el filtrado glomerular, estimado mediante el aclaramiento de la creatinina medido en 24 horas o calculado (Cockcroft-Gault) debe ser ≥60 ml/min.
d. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 × 109/l.
e. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/l.
f. Tiempo de tromboplastina parcial activado y razón internacional normalizada ≤1,25 × LSN, a menos que el sujeto esté tomando anticoagulantes terapéuticos.
8. Mujeres con capacidad reproductiva que tengan un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero durante el periodo de selección. Las mujeres con capacidad reproductiva se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas; o que no son posmenopáusicas de forma natural (es decir, aquella que no ha tenido la menstruación en los últimos 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado y que tiene los niveles de la hormona estimuladora de folículos elevados, lo que indica menopausia en el periodo de selección).
9. Las mujeres con capacidad reproductiva así como los hombres y sus parejas que son mujeres con
capacidad reproductiva, no deben mantener relaciones sexuales como parte de su estilo de vida habitual o deben aceptar el uso de 2 anticonceptivos efectivos, uno de ellos debe ser de alta eficacia, desde el momento de otorgar el consentimiento informado, durante el estudio y durante 28 días tras la última dosis del tratamiento del estudio (tanto hombres como mujeres). Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen como una combinación (conteniendo estrógeno y progestina) hormonal de anticonceptivos (oral, intravaginal o transdérmico) asociado con la inhibición de la ovulación; anticonceptivos hormonales sólo-progestina (oral, inyectable o implantable) asociado con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino que libera hormonas; oclusión tubárica bilateral; o vasectomía de la pareja. El segundo método anticonceptivo puede incluir un método de barrera aceptable, el cual incluye preservativo masculino o femenino con o sin espermicida, capuchón cervical, diafragma, o esponja con espermicida. Las mujeres en edad fértil usando anticonceptivo hormonal como método anticonceptivo de alta eficacia deben además usar un método de barrera aceptable durante la inclusión en el estudio y al menos hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
10. Estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio durante todo el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Are homozygous for the R479H mutation or have 2 non-missense mutations, without the presence of another missense mutation, in the PKLR gene as determined per the genotyping performed by the study central genotyping laboratory
2. Have a significant medical condition that confers an unacceptable risk to participating in the study, and/or that could confound the interpretation of the study data. Such significant medical conditions include, but are not limited to the following:
a. Poorly controlled hypertension (defined as systolic blood pressure [BP] >150 mmHg or diastolic BP >90 mmHg) refractory to medical management
b. History of recent (within 6 months prior to signing informed consent) congestive heart failure; myocardial infarction or unstable angina pectoris; hemorrhagic, embolic, or thrombotic stroke; deep venous thrombosis; or pulmonary or arterial embolism
c. Cardiac dysrhythmias judged as clinically significant by the Investigator
d. Heart-rate corrected QT interval-Fridericia's method >450 msec with the exception of subjects with right or left bundle branch block
e. Clinically symptomatic cholelithiasis or cholecystitis. Prior cholecystectomy is not exclusionary. Subjects with symptomatic cholelithiasis or cholecystitis may be rescreened once the disorder has been treated and clinical symptoms have resolved
f. History of drug-induced cholestatic hepatitis
g. Iron overload sufficiently severe to result in a clinical diagnosis by the Investigator of cardiac (eg, clinically significant impaired left ventricular ejection fraction), hepatic (eg, fibrosis, cirrhosis), or pancreatic (eg, diabetes) dysfunction
h. Have a diagnosis of any other congenital or acquired blood disorder or any other hemolytic process, except mild allo-immunization, as a consequence of transfusion therapy
i. Positive test for HBsAg or HCVAb with signs of active hepatitis B or C virus infection. If the subject is positive for HCVAb, a reverse transcriptase-polymerase chain reaction test will be conducted. Subjects with hepatitis C may be rescreened after receiving appropriate hepatitis C treatment
j. Positive test for HIV-1 or -2 Ab
k. Active infection requiring the use of parenteral antimicrobial agents or Grade ≥3 in severity within 2 months prior to the first dose of study treatment
l. Diabetes mellitus judged to be under poor control by the Investigator or requiring >3 antidiabetic agents, including insulin (all insulins are considered 1 agent); use of insulin per se is not exclusionary
m. History of any primary malignancy, with the exception of: curatively treated nonmelanomatous skin cancer; curatively treated cervical or breast carcinoma in situ; or other primary tumor treated with curative intent, no known active disease present, and no treatment administered during the last 3 years
n. Unstable extramedullary hematopoiesis that could pose a risk of imminent neurologic compromise
o. Current or recent history of psychiatric disorder that, in the opinion of the Investigator or Medical Monitor, could compromise the ability of the subject to cooperate with study visits and procedures
3. Have a splenectomy scheduled during the study treatment period or have undergone splenectomy within 60 days prior to signing informed consent
4. Are currently enrolled in another therapeutic clinical trial involving ongoing therapy with any investigational or marketed product or placebo.
5. Have exposure to any investigational drug, device, or procedure within 3 months prior to the first dose of study treatment
6. Have had any prior treatment with a pyruvate kinase activator
7. Have a prior bone marrow or stem cell transplant
8. Are currently pregnant or breastfeeding
9. Have a history of major surgery within 6 months of signing informed consent. Note that procedures such as laparoscopic gallbladder surgery are not considered major in this context
10. Are currently receiving medications that are strong inhibitors of CYP3A4, strong inducers of CYP3A4, strong inhibitors of P-glycoprotein (P-gp), or digoxin (a P-gp sensitive substrate medication) that have not been stopped for a duration of at least 5 days or a timeframe equivalent to 5 half-lives (whichever is longer) prior to the first dose of study treatment
11. Are currently receiving hematopoietic stimulating agents (eg, erythropoietins, granulocyte colony stimulating factors, thrombopoietins) that have not been stopped for a duration of at least 28 days prior to the first dose of study treatment
12. Have a history of allergy to sulfonamides if characterized by acute hemolytic anemia, drug-induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, cholestatic hepatitis, or other serious clinical manifestations
13. Have a history of allergy to AG-348 or its excipients |
1. Homocigoto para mutación R479H o tener 2 mutaciones que no son de cambio de sentido, sin presencia de otra mutación de cambio de sentido, en gen PKLR, determinado mediante la prueba de genotipificación realizada por el laboratorio de genotipificación central del estudio
2. Tener afección médica significativa que conlleve un riesgo inaceptable para participar y/o pueda confundir la interpretación de los datos. Tales afecciones médicas significativas incluyen:
a. Hipertensión con control deficiente (tensión AS >150 mmHg o tensión AD >90 mmHg) que no responde al manejo médico
b. Antecedentes recientes (en 6m anteriores a la firma del consentimiento informado) de ICC, IM o angina de pecho inestable; ictus hemorrágico, embólico o trombótico; trombosis venosa profunda; o embolia pulmonar o arterial
c. Arritmias cardiacas que el investigador considere clínicamente significativas
d. Intervalo QT corregido para frecuencia cardiaca según método de Fridericia >450 ms, excepto los sujetos con bloqueo de la rama derecha o izquierda
e. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomáticas. Colecistectomía previa no supone motivo de exclusión. Sujetos con colelitiasis o colecistitis sintomáticas pueden volver a someterse a la selección cuando se haya tratado el trastorno y se hayan resuelto los síntomas clínicos
f. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por medicamentos
g. Sobrecarga de hierro suficientemente grave como para que el investigador dicte 1 diagnóstico de IC (ej, deterioro significativo de la fracción de eyección del VI), insuficiencia hepática (ej, fibrosis, cirrosis) o insuficiencia pancreática (ej, diabetes)
h. Tener diagnóstico de otro trastorno de la sangre congénito o adquirido, o cualquier otro proceso hemolítico, excepto aloinmunización leve, como consecuencia del tratamiento transfusional
i. Positivo en la prueba del Ag de superficie de HB o de Ac contra VHC con signos de infección activa por el VHB o C. Si el sujeto da positivo para AcVHC, se realizará una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Sujetos con HC pueden volver a someterse a las pruebas de selección tras recibir el tratamiento adecuado para HC
j. Positivo en prueba de Ac contra el VIH-1 o 2
k. Infección activa que requiera uso de antimicrobianos parenterales o cuya gravedad sea de grado ≥3 en los 2 meses anteriores a la 1 dosis del tratamiento de estudio
l. DM que el investigador considere que está bajo control deficiente o que requiera >3 antidiabéticos, incluida insulina (todas se consideran 1 antidiabético); el uso de insulina por sí solo no se considera motivo de exclusión
m. Antecedentes de cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanomatoso tratado con tratamiento curativo; cáncer de mama o de cuello uterino in situ tratados con tratamiento curativo; u tumor primario tratado con intención de curar, sin presencia de enfermedad activa conocida y para el que no se ha administrado tratamiento en los últimos 3 años
n. Hematopoyesis extramedular inestable que podría conllevar riesgo de compromiso neurológico inminente
o. Antecedentes recientes o presencia actual de trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador o monitor médico, podría comprometer la capacidad del sujeto de cooperar en las visitas y los procedimientos
3. Tener programada esplenectomía durante el periodo de tratamiento o haberse sometido a esplenectomía en los 60 días anteriores a la firma del consentimiento
4. Participar actualmente en otro ensayo clínico que implique tratamiento actual con medicamento en investigación o comercializado o placebo
5. Haberse expuesto a medicamento, dispositivo o procedimiento en investigación en 3 meses anteriores a la 1 dosis de tratamiento del estudio
6. Haber recibido tratamiento previo con un activador de PK
7. Tener trasplante previo de médula ósea o células madre
8. Embarazada o en periodo de lactancia
9. Antecedentes de cirugía mayor en los 6m anteriores a la firma del consentimiento. Procedimientos como cirugía de vesícula por laparoscopia no se consideran cirugía mayor
10. Estar recibiendo medicamentos que inhibidores potentes de CYP3A4, inductores potentes de CYP3A4, inhibidores potentes de la P-gp o digoxina (sustrato sensible a la P-gp) o que no se hayan dejado de tomar durante un tiempo de al menos 5 días o tiempo equivalente a 5 t1/2 (lo que dure más) antes de la 1 dosis del tratamiento
11. Estar recibiendo estimulantes hematopoyéticos (ej, eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias de granulocitos, trombopoyetinas) que no se han dejado de usar durante al menos 28 días antes de la 1 dosis del tratamiento
12. Antecedentes de alergia a sulfonamidas si se caracteriza por anemia hemolítica aguda, daño hepático inducido por medicamentos, anafilaxia o exantema de tipo eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, hepatitis colestásica, o manifestaciones clínicas graves
13. Antecedentes de hipersensibilidad a AG-348 o a sus excipientes |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the hemoglobin response, defined as a ≥1.5 g/dL increase in Hb concentration from baseline that is sustained at 2 or more scheduled assessments at Weeks 16, 20, and 24 during the Fixed Dose Period.
The individual subject’s baseline Hb concentration is defined as the average of all available Hb concentrations from the central laboratory for that subject during the Screening Period up to the first dose of study treatment. |
La variable principal es la respuesta de hemoglobina, definida como un aumento ≥1,5 g/dl en la concentración de Hb desde el valor basal que se mantiene en 2 o más evaluaciones programadas en las semanas 16, 20 y 24 durante el periodo de dosis fija.
La concentración de Hb basal de un sujeto concreto se define como la media de todas las concentraciones de Hb disponibles del laboratorio central para ese sujeto durante el periodo de selección hasta la primera dosis del tratamiento del estudio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 16, 20 & 24 during the fixed dose period |
| Semanas 16, 20 y 24 durante el periodo de dosis fija |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint:
• Average change from baseline in Hb concentration at Weeks 16, 20, and 24
Other secondary endpoint:
• Maximal Hb concentration increase from baseline
• Time to first achieve an increase in Hb concentration of 1.5 g/dL or more from baseline
• Average change from baseline at Weeks 16, 20, and 24 in markers of hemolysis: bilirubin, LDH, and haptoglobin levels
• Average change from baseline at Weeks 16, 20, and 24 in markers of hematopoietic activity: reticulocyte percentages
• Change from baseline in HRQoL PRO scores: Pyruvate Kinase Deficiency Diary (PKDD) and Pyruvate Kinase Deficiency Impact Assessment (PKDIA)
• Change from baseline at Week 24 in other indicators of clinical activity: iron biomarkers
• Safety endpoints, including: the type, incidence, severity, and relationship to study treatment of AEs and SAEs; number of discontinuations due to AEs; results of clinical laboratory tests over time (eg, serum chemistry, LFT, hematology, lipids, sex steroids, urinalysis, coagulation); physical examination (PE) findings; dual-energy x-ray absorption (DXA) scans; vital signs; 12-lead electrocardiogram (ECG) data
• Pharmacokinetic endpoints, including plasma concentrations over time and pharmacokinetic parameters of AG-348 (eg, AUC, Cmax, others as applicable)
• Exposure-response relationship between safety parameters and AG-348 concentration and relevant AG-348 pharmacokinetic parameters
Exploratory endpoint:
• Exposure-response (or pharmacokinetic-pharmacodynamic) relationship between relevant pharmacokinetic parameters and endpoints that are indicators of clinical activity
• Change from baseline in additional markers of hematopoietic activity: soluble transferrin receptor
• Change from baseline in PKR protein level
• Relationship between baseline PKR protein level and Hb response status
• Change from baseline in HRQoL PRO scores: European quality of life five-dimensional descriptive system (EQ-5D-5L)
• Change from baseline in PKR flux assay results
• Proportion of subjects requiring transfusions and the total number of RBC units transfused
• Use of iron chelation therapy over time
• Change from baseline over time in LIC as assessed by magnetic resonance imaging |
Variable secundaria clave:
• Cambio medio desde el valor basal en la concentración de Hb en las semanas 16, 20 y 24
Otras variables secundarias:
• Aumento máximo de la concentración de Hb desde el valor basal
• Tiempo hasta alcanzar el primer aumento en la concentración de Hb de 1,5 g/dl o más desde el
valor basal
• Cambio medio desde el valor basal en las semanas 16, 20 y 24 en los marcadores de hemólisis: niveles de bilirrubina, LDH y haptoglobina
• Cambio medio desde el valor basal en las semanas 16, 20 y 24 en los marcadores de actividad hematopoyética: porcentajes de reticulocitos
• Cambio desde el valor basal en las puntuaciones en la CVRS: diario de la deficiencia de piruvato cinasa y valoración del
impacto de la deficiencia de piruvato cinasa.
• Cambio desde el valor basal en la semana 24 en otros indicadores de actividad clínica: biomarcadores de hierro
• Variables de seguridad, entre ellas: el tipo, la incidencia, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio de los AA y de los AAG; número de suspensiones debido a los AA; resultados de las analíticas clínicas a lo largo del tiempo (p. ej., bioquímica sérica, prueba de la función hepática, hematología, lípidos, hormonas sexuales esteroideas, análisis de orina, coagulación); hallazgos en la exploración física; absorciometría con rayos X de doble energía (DXA); constantes vitales y datos de los
electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG)
• Variables farmacocinéticas, incluidas las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo y los
parámetros farmacocinéticos de AG-348 (p. ej., ABC y Cmáx y otros, según proceda)
• Relación respuesta/exposición entre los parámetros de seguridad y la concentración de AG-348 y
los parámetros farmacocinéticos de AG-348 relevantes
Variables exploradoras:
• Relación exposición/respuesta (o farmacocinética/farmacodinámica) entre los parámetros farmacocinéticos relevantes y las variables indicadoras de la actividad clínica
• Cambio desde el valor basal en marcadores adicionales de actividad hematopoyética: receptor de
la transferrina soluble
• Cambio desde el valor basal en los niveles de la proteína PKR
• Relación entre el nivel de proteína PKR basal y el estado de respuesta de Hb
• Cambio desde el valor basal en las puntuaciones en la CVRS: sistema europeo descriptivo de cinco dimensiones relacionado con la calidad de vida (EQ-5D-5L)
• Cambio desde el valor basal en los resultados de análisis de flujo de PKR
• Proporción de sujetos que requieren transfusiones y número total de unidades de hematíes
transfundidas
• Utilización de las terapias quelantes de hierro con el tiempo
• Cambio desde el valor basal con el tiempo en la concentración de hierro en el hígado determinada
mediante resonancia magnética |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary
• Hematology: Scrn, D1, W2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20, 24 & FUV
• Markers of erythopoietic activity: Scrn, D1, W12 & 24
• Circulating heme: Scrn, D1, W12 & 24
• PKDD: daily thourought Scrn, part 1 & 2
• PKDIA: Scrn, W4, 8, 12, 16, 20, 24,
• Iron panel & markers: Scrn, D1, W12 & 24
• PE: Scrn, D12, W12 & 24
• DXA: Scrn, W24
• ECG: Scrn, D12, W12 & 24, FUV
• Serum chemistry: Scrn, D1, W12, 24 & FUB
• Coag studies & urinalysis: Scrn, D1, W12 & 24
• LFT & LDH: Scrn, D1, W2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 & FUV
• AEs: all through the study
• PK assessments: D1, W2, 6, 12 & 16
Exploratory:
• Soluble transferrin receptor: D1, W12 & 24
• EQ-5D-5L: Scrn, W12 & 24
• PKR prot: D1; W16
• PKR flux assay: D1, W12
• Liver MRI: Scrn, W24 |
Secundarios:
•Hematología: Scrn, D1, S2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20, 24 y VS
•Marcadores de act. hematopoyética: Scrn, D1, S12 y 24
•Heme circulante: Scrn, D1, S12 y 24
•PKDD: diariamente durante el Scrn, parte 1 y 2
•PKDIA: Scrn, S4, 8, 12, 16, 20, 24,
•Panel de hierro y marcadores: Scrn, D1, S12 y 24
•PE: Scrn, D12, S12 y 24
•DXA: Scrn, S24
•ECG: Scrn, D12, S12 y 24, VS
•Química sérica: Scrn, D1, S12, 24 y VS
•Estudio de coagulación y urinálisis: Scrn, D1, S12 y 24
•LFT & LDH: Scrn, D1, S2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 y SV
•AAs: durante todo el estudio
•Eval. PK: D1, S2, 6, 12 y 16
Exploratorio:
•Receptor soluble de transferrina: D1, S12 y 24
•EQ-5D-5L: Scrn, S12 y 24
•Prot. PKR: D1; S16
•Ensayo de flujo PKR: D1, S12
•RM hepática (eval. concent. hierro): Scrn, S24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Part 1 individualized dose optimization followed by a part 2 fixed-dose period |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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