E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
pulmonary permeability oedema in patients with moderate-to-severe ARDS |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10003083 |
E.1.2 | Term | ARDS |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10037423 |
E.1.2 | Term | Pulmonary oedema |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the local and systemic safety of 7 days orally inhaled sequential multiple ascending doses of solnatide in patients with pulmonary permeability oedema and moderate-to-severe ARDS. |
Bewertung der lokalen und systemischen Sicherheit einer siebentägigen, oralen Inhalation sequenziell ansteigender Dosierungen von Solnatide zur Behandlung des pulmonalen Permeabilitätsödems bei Patienten mit mäßigem bis schwerem ARDS. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To review potential efficacy endpoints for a future phase III pivotal trial. |
Identifizierung möglicher Parameter zur Wirksamkeitsbewertung im Rahmen einer zukünftigen Phase III Zulassungsstudie. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
The study will enrol patients with pulmonary permeability oedema (EVLWI ≥ 10) and moderate to severe ARDS admitted to an Intensive Care Unit (ICU) and under mechanical ventilation*. To be eligible to participate in this study, an individual must meet all the following criteria: 1. Informed consent (for details see Section 10.1.1) 2. Male or female ≥18 years of age 3. Patient has been admitted to an ICU, is mechanically ventilated (according to the ventilation and weaning protocol as outlined in the study protocol) and stable in this condition for at least 8 hours 4. Moderate and severe ARDS diagnosis as defined by the Berlin Definition: • Onset of ARDS within 1 week of a known clinical insult or new or worsening respiratory symptoms • Bilateral opacities not fully explained by effusions, lobar/lung collapse, or nodules • Respiratory failure not fully explained by cardiac failure or fluid overload (origin of oedema) • PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg with Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) ≥5 cm H2O 5. Verified ARDS diagnosis (moderate or severe according to BERLIN Definition) not older than 48 hours 6. Extravascular lung water index (EVLWI) ≥ 10 mL/PBW, as assessed with a validated bedside measurement (single indicator transpulmonary thermodilution measurement with the PiCCO system) 7. Patient who meets criteria for extensive hemodynamic monitoring as per international intensive-care medicine standards
|
Es werden mechanisch beatmete Intensivpatienten mit einem pulmonalen Permeabilitätsödem (EVLWI ≥ 10) und mäßigem bis schwerem ARDS in die Studie aufgenommen. Um in die Studie aufgenommen zu werden, muss ein Patient sämtliche nachfolgend genannten Kriterien erfüllen: 1. Einverständniserklärung (Einzelheiten s. Abschnitt 10.1.1) 2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre 3. Mechanisch beatmeter Intensivpatient (s. Beatmungsproto-koll im Prüfplan) mindestens acht Stunden in stabilem Zu-stand 4. Diagnose eines mäßigen bis schweren ARDS gemäß der Berlin Definition: • Beginn des ARDS innerhalb von 1 Woche nach einem bekannten klinischen Insult oder neu aufgetretene bzw. Verschlechterung vorhandener respiratorischer Symptome • Bilaterale Verdichtungen in der Röntgen-Thorax-Aufnahme oder Computertomographie, die nicht auf Effusionen, Lungenversagen oder Knoten zurückgeführt werden können • Atemnot kann nicht auf das Vorhandensein eines kardialen Lungenödems oder einer Überwässerung zurückgeführt werden • Quotient des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks (PaO2)/inspiratorischer Sauerstoffkonzentration (FiO2) ≤ 200 mmHg, bei einem positiven endexpiratorischen Druck (PEEP) ≥ 5 cm H2O 5. Bestätigte Diagnose des ARDS (mittel oder schwer gemäß BERLIN Definition) nicht älter als 48 Stunden 6. Extravaskulärer-Lungenwasserindex (EVLWI) ≥ 10 mL/ PBW, gemessen anhand der alleinigen transpulmonalen Thermodilution mit Hilfe des PiCCO Systems 7. Patient erfüllt die Kriterien für ein extensives hämo-dynamisches Monitoring gemäß internationalen, intensiv-medizinischen Standards
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of clinically relevant allergies or idiosyncrasies to solnatide 2. Known use of any other investigational or non-registered drug within 30 days prior to study enrollment 3. Severe state of septic shock with a Mean Arterial Pressure (MAP) ≤ 65 mm Hg and serum lactate level > 4 mmol/L (36 mg/dL) despite adequate volume resuscitation 4. An underlying clinical condition that, in the opinion of the Investigator, would make it very unlikely for the patient to be successfully weaned from ventilation due to severe underlying diseases (e.g. severe malnutrition, severe neurological diseases, pulmonary fibrosis or COPD) 5. Extra-corporeal membrane oxygenation, high-frequency oscillatory ventilation or any form of extra-corporeal lung support. Patients should not be denied this procedure or the procedure should not be delayed to avoid exclusion from the study. 6. Neutrophil count < 0.3 x 10^9/L 7. Cancer treatment (chemotherapy or biological) or therapy with other immunosuppressive agents for organ transplantation within 2 weeks 8. Cachexia (BMI < 18.5 kg/m2) 9. Cardiogenic pulmonary edema diagnosed by echocardiography or pulmonary artery catheter 10. Skin burns involving more than 15% of body surface 11. Subjects who are extremely unlikely to survive more than 48 hours due to the acute conditions of the patient in the opinion of the Investigator 12. Subjects transferred from a hospital not participating in this study who are already planned to be re-transferred during the observation period 13. Subjects who are not expected to survive the next month because of an underlying uncorrectable medical condition or a do not resuscitate order 14. Women known to be pregnant, lactating or having a positive or indeterminate pregnancy test
|
1. Anamnese klinisch relevanter Allergien oder Unverträglich- keiten gegenüber Solnatide 2. Anwendung sonstiger Prüfmedikation oder nicht zugelassener Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie 3. Zustand eines schweren septischen Schocks mit einem Mittleren arteriellen Druck ≤ 65 mm Hg und einer Laktat- konzentration im Serum ˃ 4 mmol/L (36 mg/dL) trotz ausreich- endner Volumensubstitution 4. Klinische Anzeichen für das Vorhandensein einer schwer- wiegenden Grunderkrankung, z.B. erhebliche Mangeler- nährung, schwere neurologische Erkrankungen, pulmonale Fibrose oder COPD, wodurch nach Ansicht des Prüfarztes eine Erfolgreiche Entwöhnung von der mechanischen Beatmung un- wahrscheinlich ist 5. Extrakorporale Membranoxygenierung, Hochfrequenzbe- atmung oder andere Form einer extrakorporalen Lungen- unterstützung. Patienten darf dieses Verfahren auf keinen Fall verweigert oder das Verfahren verzögert werden, um einen Ausschluss aus der Studie zu vermeiden. 6. Neutrophilenzahl: < 0.3 x 10^9/L 7. Onkotherapie (chemisch oder biologisch) oder eine Behandlung mit Immunsupressiva zur Organtransplantation innerhalb von 2 Wochen 8. Kachexie (BMI < 18.5 kg/m2) 9. Vorhandensein eines kardialen Lungenödems, diagnostiziert mittels Echokardiographie oder Pulmonalarterienkatheter 10. Hautverbrennungen von mehr als 15% der Körperoberfläche 11. Patienten, die aufgrund akuter Probleme nach Ansicht des Prüfarztes mit großer Wahrscheinlichkeit nicht länger als 48 Stunden überleben werden 12. Patienten, die von einem nicht an der Studie teilnehmenden Krankenhaus überwiesen wurden und bereits während der Beobachtungsphase zurückverlegt werden sollen 13. Patienten, die aufgrund einer unheilbaren Erkrankung oder einer Patientenverfügung die kommenden Monate voraus- sichtlich nicht überleben werden 14. Schwangere oder stillende Frauen oder solche, bei denen ein positives bzw. nicht eindeutiges Resultat eines Schwanger- schaftstests vorliegt
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Safety will be assessed by a review of mortality, the incidence of adverse events and serious adverse events, as well as by analysis of relevant laboratory data and ECG. Safety parameters • Drug-related adverse events (through day 14) • All adverse events through day 28 • All-cause deaths through day 28 • Vital signs daily through day 14 (heart rate, systolic and diastolic blood pressure, and body temperature) • ECG parameters including heart rate PQ, QRS, QT and QTc intervals through day 7 • Clinical laboratory assessments (haematology, clinical chemistry, blood gases and urine analysis) daily through day 14 • 24-hour fluid balance through day 7 • Hemodynamic parameters: mean arterial pressure, pulmonary blood volume (PBV), cardiac index and cardiac output assessed at screening and daily until end of treatment • Need for vasoactive drugs assessed at screening and daily until end of treatment Preliminary efficacy parameters • Change from baseline to day 7 in EVLWI and pulmonary vascular permeability index (PVPI) as assessed with a validated bedside measurement (single indicator transpulmonary thermodilution measurement with the PiCCO system) • Lung compliance through day 14, if patient is mechanical ventilated (controlled mechanical ventilation) • Murray lung injury score (LIS) through day 7 if chest x-ray is available • Oxygenation ratio (PaO2/FiO2 ratio) assessed through day 7 • Ventilation parameters: ventilatory plateau pressure, tidal volume (Vt), positive end expiratory pressure (PEEP), respiratory rate, FiO2, peak inspiratory pressure (PIP), mean airway pressure, peak airway pressure (Ppeak), ventilation mode through day 14, if patient is mechanical ventilated (controlled mechanical ventilation, assisted breathing, non-invasive ventilation) • Driving pressure (Pplat -PEEP) through Day 14 • Spontaneous breathing trial • Time to extubation through day 28 • Ventilator-free days (VFD) (corresponding with the standardized ventilation and weaning protocol) through day 28 • Days of hospitalization through day 28, defined as the difference between the date of discharge and the date of randomization. Days of outpatient hospitalization will not be included. • ICU days through day 28. ICU days is defined as the number of calendar days a patient was in the ICU until completion of day 28.
|
Sicherheit Die Bewertung der Sicherheit erfolgt anhand der Sterblichkeitsrate, der Inzidenz von unerwünschten und schwerwiegenden uner-wünschten Ereignissen sowie der Analyse relevanter Laborwerte und des EKG. Sicherheitsparameter • Nebenwirkungen (bis einschließlich Tag 14) • Sämtliche unerwünschten Ereignisse (bis einschließlich Tag 28) • Sämtliche Todesfälle bis einschließlich Tag 28 • Vitalzeichen bis einschließlich Tag 14 (Puls, systolischer und diastolischer Blutdruck sowie Körpertemperatur) • EKG Parameter einschl. Puls, PQ, QRS, QT und QTc Intervall bis einschließlich Tag 7 • Klinische Laborwerte (Hämatologie, klinische Chemie, Blutgase und Urinanalyse) bis einschließlich Tag 14 • 24 Stunden Flüssigkeitshaushalt bis einschließlich Tag 7 • Hämodynamische Parameter (durchschnittlicher arterieller Druck, Lungenblutvolumen, Herzindex und Herzminutenvolumen) werden beim Screening sowie täglich bis zum Ende der Behand-lung bestimmt • Bedarf an vasoaktiven Medikamenten wird vom Screening bis zum Ende der Behandlung täglich bestimmt
Vorläufige Wirksamkeitsparameter • Bestimmung der Änderung von EVLWI und des pulmonalvaskulären Permeabilitätsindex (PVPI) von Behand-lungsbeginn bis Tag 7 anhand der alleinigen transpulmonalen Thermodilution mit Hilfe des PiCCO Systems • Bestimmung der Lungencompliance bis einschließlich Tag 14, falls der Patient mechanisch beatmet wird (kontrollierte mechanische Beatmung, unterstützte Atmung, nicht-invasive Beatmung) • Bestimmung des Murray Lungenschädigungsindex (LIS) bis einschließlich Tag 7, falls eine Röntgen-Thorax Aufnahme vorliegt • Bestimmung des Oxygenierungsindex (PaO2/FiO2) bis ein-schließlich Tag 7 • Beatmungsparameter: Beatmungsplateaudruck, Atemzugvolu-men (Vt), positive endexpiratorischer Druck (PEEP), Atemfrequenz, inspiratorische Sauerstoffkonzentration (FiO2), maximaler Inspirationsdruck, mittlerer Atemwegsdruck, maxi-maler Atemwegsdruck (Ppeak), Art der Beatmung bis einschließ-lich Tag 14, falls ein Patient mechanisch beatmet wird (kontrollierte mechanische Beatmung, unterstützte Atmung, nicht-invasive Beatmung) • Druckamplitude (Pplat -PEEP) bis einschließlich Tag 14 • Spontanatmungsversuch • Zeitraum bis zur Extubation bis einschließlich Tag 28 • Anzahl der beatmungsfreien Tage (entsprechend dem Standardbeatmungs- und Weaning Protokoll) bis einschließlich Tag 28 • Verweildauer im Krankenhaus (Tage) bis einschließlich Tag 28, definiert als Differenz zwischen Entlassungstag und dem Tag der Randomisierung. Tage eines ambulanten Krankenhausaufent-halts werden nicht berücksichtigt. • Verweildauer auf der Intensivstation (Kalendertage) bis ein-schließlich Tag 28
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline to day 7 respectivly da 28 (+7) |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |