E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ventilator-associated bacterial pneumonia (VABP) |
Neumonía bacteriana asociada a ventilación mecánica (NBAV) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ventilator-associated pneumonia is a type of lung infection that occurs in people who are on mechanical ventilation breathing machines in hospitals |
La neumonía asociada a ventilación es un tipo de infección pulmonar que ocurre en personas que reciben ventilación mecánica en máquinas de respiración en hospitales. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Circulatory and Respiratory Physiological Phenomena [G09] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065153 |
E.1.2 | Term | Ventilator associated pneumonia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the clinical cure rates of intravenous (i.v.) murepavadin + one anti-pseudomonal antibiotic compared to two anti-pseudomonal antibiotics in the microbiological intention-to-treat (micro-ITT) analysis set in subjects with VABP due to P. aeruginosa at the Test-of-Cure (ToC) visit. |
Evaluar las tasas de curación clínica de murepavadina administrada por vía intravenosa (i.v.) + un antibiótico contra pseudomonas en comparación con dos antibióticos contra pseudomonas en el grupo de análisis por intención de tratar microbiológico (análisis por IDT microbiológico) en sujetos con neumonía bacteriana asociada a ventilación mecánica (NBAV) debida a Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) en la visita de prueba de curación (PDC). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the all-cause mortality (ACM) rates at 14 and 28 days after randomization in different analysis sets • To assess the clinical cure rates at different timepoints and in different analysis sets |
• Evaluar las tasas de mortalidad por cualquier causa (MCC) 14 y 28 días después de la aleatorización • Evaluar las tasas de curación clínica en diferentes puntos temporales |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent prior to any study-related procedure not part of normal medical care. Surrogate consent/use of a legally-authorized representative may be provided, if permitted by local country and institution-specific guidelines. If a subject regains consciousness while still in the study and, per the investigator’s judgment, the subject is able to read, assess, understand, and make his/her own decision to participate in the trial, the subject can agree to continue study participation and the subject should be re-consented, if required by local country and institution-specific guidelines 2. Male or female subjects, ≥18 years of age 3. Hospitalized for ≥ 48 hours, intubated (via endo- or nasotracheal tube, including tracheostomy subjects) and receiving mechanical ventilation for ≥ 48 hours at the time of randomization, and with acute changes made in the ventilator support system to enhance oxygenation 4. Chest radiograph shows the presence of new or progressive infiltrate(s) characteristic of bacterial pneumonia (based on Investigator’s evaluation). A chest computerized tomography (CT) scan may be used in place of a chest X-ray. 5. Clinical findings to support diagnosis of VABP. At least one of the following must be present within 24 hours prior to randomization: • Documented fever (oral ≥ 38.0°C [100.4°F] or a tympanic, temporal, rectal or core temperature ≥ 38.3°C [101°F]), or an axillary or forehead scanner ≥ 37.5°C [99.5°F] OR • Hypothermia (rectal / core body temperature ≤ 35°C [95.2°F]), OR • Total peripheral white blood cell count (WBC) ≥ 10,000 cells/mm3, OR • Leukopenia with WBC ≤ 4500 cells/mm3 6. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) score between 8 and 30 inclusive, within 24 hours prior to randomization 7. High probability of pneumonia caused by P. aeruginosa, defined as follows: • A rapid diagnostic test (RDT), performed within 36 hours prior to randomization, using an acceptable respiratory sample (broncho-alveolar lavage [BAL], mini-BAL endotracheal aspirate [ETA], or sample from an exudative pleural effusion) positive for P. aeruginosa, OR • A surveillance culture from a respiratory sample positive for P. aeruginosa. Only if the above methods cannot be used, enrollment can be based on: • A Gram stain performed within 36 hours prior to randomization using an acceptable respiratory sample (protected brush specimen [PBS], BAL, mini-BAL, ETA (≥ 25 PMNs/LPF and ≤ 10 squamous epithelial cells/LPF), or sample from an exudative pleural effusion) showing Gram-negative rods (with or without Gram-positive bacteria). The Gram stain will be performed in all subjects, even if the enrollment is based on a RDT. Note:if BAL, mini-BAL, or PBS is available at the site, these modalities are recommended rather than an ETA for obtaining the baseline lower respiratory tract specimen. |
1. Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica habitual. Puede darse el consentimiento sustitutivo o usarse un representante legal, si así lo permiten las directrices nacionales o específicas del centro. Si un sujeto recupera el conocimiento durante el estudio y, a criterio del investigador, puede leer, evaluar, comprender y decidir su participación en el estudio, podrá acceder a seguir participando y deberá volverse a obtener el consentimiento, si así lo exigen las directrices nacionales o específicas del centro
2. Sujetos de ambos sexos ≥ 18 años
3. Hospitalización ≥ 48 horas, intubación (mediante sonda endotraqueal o nasotraqueal, incluidos los sujetos con traqueotomía) y ventilación mecánica durante ≥ 48 horas en el momento de la aleatorización, con realización de cambios agudos en el sistema de soporte respiratorio para mejorar la oxigenación
4. La radiografía de tórax revela la presencia de uno o varios infiltrados nuevos o progresivos característicos de la neumonía bacteriana (según la evaluación del investigador). En lugar de la radiografía de tórax, puede usarse una tomografía axial computarizada (TAC) de tórax.
5. Observaciones clínicas que respalden el diagnóstico de NBAV. En las 24 horas anteriores a la aleatorización debe documentarse la presencia de al menos uno de estos signos: • Fiebre documentada (temperatura oral ≥ 38,0 °C [100,4 °F] o timpánica, temporal, rectal o central ≥ 38,3 °C [101,0 °F], examen axilar o de la frente ≥ 37,5 °C [99,5 °F] O • Hipotermia (temperatura rectal/central ≤ 35,0 °C [95,2 °F]) O • Cifra de leucocitos (LEU) periféricos totales ≥ 10 000 células/mm3 O • Leucocitopenia con LEU ≤ 4500 células/mm3,
6. Puntuación en la Evaluación fisiológica aguda y de la salud crónica (APACHE II) de entre 8 y 30, ambas incluidas, en las 24 horas anteriores a la aleatorización
7. Alta probabilidad de neumonía causada por P. aeruginosa, definida de la manera siguiente: • prueba diagnóstica rápida (PDR), realizada en las 36 horas anteriores a la aleatorización con una muestra respiratoria aceptable (lavado broncoalveolar [LBA], mini-LBA, aspirado endotraqueal [AET] o una muestra de derrame pleural exudativo) positiva para P. aeruginosa O • cultivo de seguimiento de una muestra respiratoria positiva para P. aeruginosa Únicamente en caso de no poder utilizar los métodos anteriores la inclusión podrá basarse en: • una tinción de Gram realizada en las 36 horas anteriores a la aleatorización con una muestra respiratoria aceptable (cepillado bronquial protegido [CBP], LBA, mini-LBA, AET o muestra de derrame pleural exudativo) que revele bastones gramnegativos (con o sin bacterias grampositivas).
Nota: Si el LBA, el mini-LBA o el CBP están disponibles en el centro, se recomienda el uso de estas modalidades en lugar del AET para la obtención de la muestra basal de las vías respiratorias bajas. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known or suspected community-acquired bacterial, viral, fungal orparasitic pneumonia 2. Any of the following health conditions: • Confirmed legionella infection (Legionella pneumophila pneumonia), Aspergillus spp. pneumonia (testing is not required) • Cystic fibrosis • Known or suspected Pneumocystitis jiroveci pneumonia • Known or suspected active tuberculosis • Lung abscess • Solid organ transplant within 6 months prior to randomization • Pleural empyema • Evidence of deep-seated infection, e.g., endocarditis, osteomyelitis 3. Bronchial obstruction or a hisotry of post-obstructive pneumoniathis does not exclude subjects with pneumonia who have an underlying chronic obstructive pulmonary disease) 4. Expected survival < 72 hours or a Do-Not-Resuscitate Order 5. Burns > 40% of total body surface area 6. Current or anticipated neutropenia with absolute neutrophil count (ANC) < 500 cells/mm3 7. Severe renal disease defined as an eGFR-MDRD-6 < 30 mL/min/1.73m2, or requirement for peritoneal dialysis, hemodialysis, hemofiltration, or a urine output < 20 mL/hour over a 24-hour period. 8. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≥ 5 times upper limit of normal or Child-Pugh B and C in subjects with chronic liver function impairment 9. Received systemic or inhaled antibiotic therapy potentially effective against P. aeruginosa within 72 hours prior to randomization as follows: - > 8 i.v. doses of an antibiotic administered q.i.d. (e.g., piperacillin-tazobactam) - > 6 i.v. doses of an antibiotic administered t.i.d. (e.g., meropenem) EXCEPTIONS: • Progression of disease on the prior antibacterial regimen for this episode of pneumonia after > 72 hours of treatment OR • Subject developed symptoms of pneumonia and a new infiltrate while receiving the prior antibacterial regimen for reasons other than the current pneumonia; if the pneumonia occurred while the subject was receiving antibiotics as prophylaxis or for treatment of an unrelated infection, the antibacterial therapy will be considered ineffective irrespective of the susceptibility profile of the study qualifying pathogen, OR • Subject received systemic antibacterial therapy that does not cover P. aeruginosa, OR • Prior therapy with a non-absorbed antibiotic therapy used for gut decontamination or to eradicate Clostridium difficile. 10. Investigator’s opinion of clinically significant ECG finding such as ischemia, infarct, or ventricular arrhythmia with immediate potential for a fatal outcome, or, prior to the current infection, a history of New York Heart Association (NYHA) (Appendix X) Class IV cardiac failure 11. Stroke (ischemic or intracerebral hemorrhage) within 5 days prior to randomization 12. Women who are pregnant or nursing, or who are of childbearing potential and unwilling to use an acceptable method of birth control (e.g., 2 methods of contraception, one of which with a failure rate <1% per year, vasectomized male partner, or true abstinence (excluding women ≥ 12 consecutive months postmenopausal or surgically sterile) for at least 30 days after the last dose. Non vasectomized men unwilling to use a condom for at least 7 days after the last dose 13. Former exposure to murepavadin 14. Use or planned use of colistin methanesulfonate sodium for the 20 subjects participating in the PK run-in phase. 15. Subjects with known hypersensitivity or contraindications to β-lactam agents, aminoglycosides, quinolones, colistin or subjects with a clinically significant history of drug allergies and history of anaphylactic reaction 16. Known or suspected neuropathy or neuro-muscular disease 17. Subjects who are currently enrolled in, or have not yet completed at least 30 days since ending another investigational device or drug trial or are receiving other investigational agents 18. Not willing to comply with all study procedures. |
1. Neumonía bacteriana o vírica, micótica o parasitaria extrahospitalaria conocida o sospechada
2. Cualquiera de las afecciones siguientes: • Legionelosis confirmada (neumonía por Legionella pneumophila), neumonía por Aspergillus spp. (no es necesario realizar pruebas) • Fibrosis quística • Neumonía por Pneumocystitis jiroveci conocida o sospechada • Tuberculosis activa conocida o sospechada • Absceso pulmonar • Trasplante de víscera maciza en los 6 meses anteriores a la aleatorización • Empiema pleural • Signos de infección profunda; p. ej., endocarditis, osteomielitis 3. Obstrucción bronquial o antecedentes de neumonía posobstructiva (esto no descarta a los sujetos con neumonía que presenten una enfermedad pulmonar obstructiva crónica subyacente)
4. Supervivencia prevista < 72 horas u orden de no reanimar
5. Quemaduras > 40 % de la superficie corporal total
6. Neutrocitopenia actual o prevista con cifra absoluta de neutrófilos (CAN) < 500 células/mm3
7. Enfermedad renal grave definida como una tasa de filtración glomerular estimada según la Modificación de la dieta en la enfermedad renal de 6 puntos (TFGe-MDRD-6) < 30 ml/min/1,73 m2 o necesidad de diálisis peritoneal, hemodiálisis, hemofiltración o producción de orina < 20 ml/h durante un periodo de 24 horas
8. Alanina aminotransferasa (ALAT) o aspartato aminotransferasa (ASAT) ≥ 5 veces el límite superior de la normalidad o categoría Child-Pugh B y C en sujetos con insuficiencia hepática crónica
9. Haber recibido tratamiento antibiótico sistémico o inhalado potencialmente eficaz contra la P. aeruginosa en las 72 horas anteriores a la aleatorización como sigue: • > 8 dosis i.v. de un antibiótico administrado 4/d (p. ej., piperacilina-tazobactam) • > 6 dosis i.v. de un antibiótico administrado 3/d (p. ej., meropenem)
EXCEPCIONES: • Progresión de la enfermedad con el régimen antibiótico anterior para este episodio de neumonía después de > 72 horas de tratamiento O
• Presencia en el sujeto de síntomas de neumonía y un nuevo infiltrado mientras recibía el régimen antibiótico anterior por motivos distintos a la neumonía actual; si la neumonía se produjo mientras el sujeto recibía antibióticos como profilaxis o para el tratamiento de una infección no relacionada, el tratamiento antibiótico se considerará ineficaz independientemente del antibiograma del patógeno que cumple los requisitos del estudio O
• El sujeto ha recibido tratamiento antibiótico sistémico que no abarca a P. aeruginosa O
• Tratamiento previo con un tratamiento antibiótico no absorbido utilizado para la descontaminación intestinal o para erradicar Clostridium difficile.
10. Opinión del investigador de una observación del ECG clínicamente significativa como isquemia, infarto o arritmia ventricular con potencial inmediato de resultado mortal o, antes de la infección actual, antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase IV de la Asociación cardíaca de Nueva York (NYHA, véase el apéndice X)
11. Ictus (isquémico o hemorragia intracerebral) en los 5 días anteriores a la aleatorización
12. Mujeres embarazadas o lactantes o que estén en edad fértil y no deseen usar un método anticonceptivo aceptable (p. ej., 2 métodos anticonceptivos, uno de los cuales tenga una tasa de fallo < 1 % anual), pareja de sexo masculino vasectomizada o abstinencia verdadera (con excepción de las mujeres que lleven ≥ 12 meses posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles) durante al menos 30 días después de la última dosis. Hombres no vasectomizados que no estén dispuestos a usar preservativo durante al menos 7 días después de la última dosis
13. Exposición anterior a murepavadina
14. Uso actual o previsto de metanesulfonato sódico de colistina (CMS) en los 20 sujetos que participen en la fase de preinclusión FC
15. Sujetos con hipersensibilidad conocida o contraindicaciones a los fármacos betalactámicos, los aminoglucósidos, las quinolonas o la colistina, o sujetos con antecedentes clínicamente significativos de alergias a fármacos y antecedentes de reacción anafiláctica
16. Neuropatía o enfermedad neuromuscular conocida o sospechada
17. Sujetos que estén incluidos actualmente en un ensayo de un dispositivo o fármaco en fase de investigación o que no lo hayan terminado al menos 30 días atrás o estén recibiendo otros fármacos en fase de investigación
18. Falta de disposición a cumplir todos los procedimientos del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint variable is the clinical cure rates determined by the CEC at the ToC visit in the micro-ITT analysis set. Clinical outcomes are defined as follows: • Clinical cure: o Complete resolution or marked improvement of all signs and symptoms (e.g., changes in fever, oxygenation, purulence of respiratory specimen, absence of respiratory secretions) of pneumonia (unless there is (i) an alternative reason other than pneumonia, (ii) occurrence/persistence of a non-pseudomonal pneumonia, that explains the persistence of certain symptoms, (iii) or presence of residual signs and symptoms of pneumonia that do not require further anti-pseudomonal antibiotic treatment), AND o None of the clinical failure criteria (see below) are fulfilled • Clinical failure: o Worsening or no improvement in clinical signs and symptoms, o Treatment-limiting AE leading to discontinuation of study drugs antibiotic, when subject requires alternative antimicrobial therapy to treat the pneumonia o Death The authorized anti-pseudomonal antibiotic(s) can be changed in either treatment arm. The decision to modify the authorized anti-pseudomonal treatment should be based on the absence of clinical improvement as per the investigator’s evaluation (i.e., infection due to a non-susceptible strain does not necessarily require a modification of treatment if the subject is improving). Changing therapy based on non-susceptibility alone is not considered treatment failure unless accompanied by lack of clinical improvement at the ToC visit. • Indeterminate: o Lack of clinical cure or clinical failure, insufficient information to determine cure or failure |
La variable principal de valoración de la eficacia es la tasa de curación clínica determinada por el comité de evaluación clínica (CEC) en la visita de prueba de curación (PDC) en el grupo de análisis por intención de tratar de la población microbiológica. Los resultados clínicos se definen de la manera siguiente: •Curación clínica: - Resolución completa o mejora notable de todos los signos o síntomas (p. ej., cambios en la fiebre, oxigenación, purulencia de muestra respiratoria, ausencia de secreciones respiratorias) de neumonía (a menos que haya [i] un motivo alternativo distinto de la neumonía, [ii] aparición/persistencia de la neumonía no causada por pseudomonas que explique la persistencia de determinados síntomas o [iii] presencia de signos y síntomas residuales de neumonía que no requieran más tratamiento antibiótico contra pseudomonas) Y - No se cumple ninguno de los criterios de fracaso clínico (véase a continuación)
• Fracaso clínico: - Empeoramiento o ausencia de mejora de los signos y síntomas clínicos, - AA limitante del tratamiento que provoque la suspensión de los antibióticos del estudio, cuando el sujeto necesite un tratamiento antibiótico alternativo para tratar la neumonía - Muerte.
Es posible cambiar el/los antibiótico(s) contra pseudomonas en cualquier grupo del estudio. La decisión de modificar el tratamiento autorizado contra pseudomonas deberá basarse en la ausencia de mejora clínica según la evaluación del investigador (es decir, la infección debida a una cepa no susceptible no necesariamente requiere una modificación del tratamiento si el sujeto mejora). El cambio de tratamiento basado únicamente en la no susceptibilidad no se considera fracaso del tratamiento a menos que se acompañe de la ausencia de mejora clínica en la visita de PDC. • Indeterminado: - Ausencia de cura clínica o fracaso clínico, información insuficiente para determinar si hay cura o fracaso |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to Apendix I : Schedule of Assessment of Prototcol: POL7080-011 |
Véase Ápendice I: Calendario de Evaluación del Protocolo: POL7080-011 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
All-Cause Mortality (ACM) • ACM rate 28 days after randomization in the micro-ITT analysis set • ACM rate 14 days after randomization in the micro-ITT analysis set • ACM 28 days after randomization in the ITT, micro-MITT, IIAT/IAAT and PP analysis sets • ACM 14 days after randomization in the ITT, micro-MITT, IIAT/IAAT and PP analysis sets Clinical Response • Clinical cure rates at the ToC visit in the ITT, micro-MITT, IIAT/IAAT and PP analysis sets • Clinical cure rates at Day 3, 5, 7 10, the EoT visit in the ITT, micro- ITT, micro-MITT, IIAT/IAAT, and PP analysis sets |
Mortalidad por cualquier causa (MCC): • Tasa de MCC 28 días después de la aleatorización en el análisis por IDT microbiológico • Tasa de MCC 14 días después de la aleatorización en el análisis por IDT microbiológico • MCC 28 días después de la aleatorización en el en análisis por IDT, IDT microbiológico, IIAT/IAAT y PP • MCC 14 días después de la aleatorización en el en análisis por IDT, IDT microbiológico, IIAT/IAAT y PP
Respuesta clínica: • Tasa de cura clínica en la visita ToC en el análisis por IDT, IDT microbiológico, IIAT/IAAT y PP • Tasa de cura clínica en los días 3, 5, 7, 10 en el análisis por IDT, IDT microbiológico, IIAT/IAAT y PP |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to Apendix I : Schedule of Assessment of Prototcol: POL7080-011 |
Véase Ápendice I: Calendario de Evaluación del Protocolo: POL7080-011 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Croatia |
Estonia |
France |
Greece |
Hungary |
Ireland |
Israel |
Mexico |
South Africa |
Spain |
Thailand |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The clinical trial protocol (the original clinical trial protocol or actual amendment, or a separate, new extension protocol) is not considered closed as long as: The target number of subjects in the micro-ITT analysis set (i.e. 120) has not been reached Any subjects still receiving any study-related treatment Trial-related visits(i.e. requested by clinical trial protocol) at the site are still taking place, Please refer to the protocol for the remaining definition of end of trial. |
El protocolo (el protocolo, una enmienda, o un nuevo protocolo de extensión) no se considera cerrado siempre que: El onjetivo en el número de sujetos del conjunto de análisis micro-ITT (120) no se ha alcanzado. Todos los sujetos todavía reciben tratamiento relacionado con el estudio. Las visitas relacionadas con el ensayo en el centro todavía se están llevando a cabo, Consulte el protocolo para conocer la definición de fin de estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |