Clinical Trial Results:
mUlticenter, single-arM, open-laBel, long-teRm safety study with macitEntan in patients with puLmonary hypertension previousLy treated with mAcitentan in clinical studies UMBRELLA
Summary
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EudraCT number |
2017-003934-10 |
Trial protocol |
FR PL BE |
Global end of trial date |
27 Dec 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Jan 2025
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First version publication date |
03 Jan 2025
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-055-314
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03422328 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, 4123
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Public contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Dec 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Dec 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objectives of this trial was to investigate the long-term safety of macitentan 10 milligrams in subjects with pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 May 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
50 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 120
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 3
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Worldwide total number of subjects |
147
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EEA total number of subjects |
124
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
1
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Adults (18-64 years) |
100
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From 65 to 84 years |
46
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 147 subjects were enrolled and treated in this study, out of which 90 completed the study. | ||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Macitentan 10 milligrams (mg) | ||||||||||||||
Arm description |
Subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) who received macitentan therapy in their parent studies (NCT00667823, NCT02112487, NCT02310672, NCT02968901, NCT02558231, NCT02382016, and NCT02060721) were enrolled and received macitentan 10 mg tablet orally once daily from Day 1 up to 49.7 months. Subjects were then followed up for safety up to 30 days after the last dose of study treatment. | ||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Macitentan 10 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
JNJ-67896062; ACT-064992
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received macitentan 10 mg orally once daily from Day 1 up to 49.7 months.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan 10 milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) who received macitentan therapy in their parent studies (NCT00667823, NCT02112487, NCT02310672, NCT02968901, NCT02558231, NCT02382016, and NCT02060721) were enrolled and received macitentan 10 mg tablet orally once daily from Day 1 up to 49.7 months. Subjects were then followed up for safety up to 30 days after the last dose of study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan 10 milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) who received macitentan therapy in their parent studies (NCT00667823, NCT02112487, NCT02310672, NCT02968901, NCT02558231, NCT02382016, and NCT02060721) were enrolled and received macitentan 10 mg tablet orally once daily from Day 1 up to 49.7 months. Subjects were then followed up for safety up to 30 days after the last dose of study treatment. |
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End point title |
Exposure Adjusted Incidence Rate of Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) per 100 Person-years (PY) [1] | ||||||||
End point description |
The exposure adjusted incidence rate of TEAE per 100 PY was calculated as the number of subjects who had TEAEs during the study after the first dose of study drug divided by the sum of all subjects years (where a year was 365.25 days) of follow-up while at risk of TEAE during the study. An adverse event (AE) was any untoward medical occurrence in a clinical study subject administered a pharmaceutical (investigational or non-investigational) product. An AE does not necessarily have a causal relationship with the study treatment. TEAEs were those AEs with onset date from signature of informed consent (IC) until 30 days after the last dose of macitentan except for subjects entering a continued access program for whom TEAEs were those AEs with onset date from signature of IC until end of study treatment. The safety analysis set included all subjects who had signed the IC.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 up to 30 days after last dose of study drug (up to 50.7 months)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Exposure Adjusted Incidence Rate of Treatment-emergent Serious Adverse Events (TESAEs) per 100 PY [2] | ||||||||
End point description |
Exposure adjusted incidence rate of TESAE per 100 PY was calculated as number of subjects who had TESAEs during the study after the first dose of study drug divided by the sum of all subjects’ years (where a year was 365.25 days) of follow-up while at risk of TESAE during the study. TEAEs were those AEs with onset date from signature of IC until 30 days after last dose of macitentan except for subjects entering a continued access program for whom TEAEs were those AEs with onset date from signature of IC until end of study treatment. An SAE was an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalisation; life-threatening experience (immediately result in death); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly/birth defect; suspected transmission of any infectious agent via a medicinal product or medically important. Safety analysis set included all subjects who had signed the IC.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 up to 30 days after last dose of study drug (up to 50.7 months)
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Abnormal Pregnancy Outcomes With Maternal Exposure to Macitentan [3] | ||||||
End point description |
Number of subjects with abnormal pregnancy outcomes with maternal exposure to macitentan was reported. Abnormal pregnancy outcomes (for example, spontaneous abortion, fetal death, stillbirth, congenital anomalies, ectopic pregnancies) wre considered SAEs and must be reported using a SAE reporting form. Any subject who becomes pregnant during the study must discontinue further study treatment. The safety set included all subjects who had signed the IC.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 up to 30 days after last dose of study drug (up to 50.7 months)
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Treatment Exposure Adjusted Incidence Rate of TEAEs Leading to Discontinuation of Study Treatment per 100 PY [4] | ||||||||
End point description |
Exposure adjusted incidence rate of TEAE leading to discontinuation of study treatment per 100 PY was calculated as number of subjects who had TEAEs leading to discontinuation of study treatment during study after first dose of study drug divided by sum of all subjects years (where a year was 365.25 days) of follow-up while at risk of TEAE during the study. An AE was any untoward medical occurrence in a clinical study subject administered a pharmaceutical (investigational or non-investigational) product. TEAEs were those AEs with onset date from signature of IC until 30 days after last dose of macitentan except for subjects entering a continued access program for whom TEAEs were those AEs with onset date from signature of IC until end of study treatment. Any AE was recorded that leads to premature discontinuation of study treatment and decision may be made by the subject, investigator or sponsor. Safety analysis set included all subjects who had signed the IC.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 up to 30 days after last dose of study drug (up to 50.7 months)
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Day 1 up to 30 days after last dose of study drug (up to 50.7 months)
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Adverse event reporting additional description |
The safety analysis set included all subject who had signed the informed consent.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan 10 mg
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Reporting group description |
Subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) who received macitentan therapy in their parent studies (NCT00667823, NCT02112487, NCT02310672, NCT02968901, NCT02558231, NCT02382016, and NCT02060721) were enrolled and received macitentan 10 mg tablet orally once daily from Day 1 up to 49.7 months. Subjects were then followed up for safety up to 30 days after the last dose of study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Mar 2018 |
This amendment was planned for exclusion criterion 1 was relaxed to include subjects with hemoglobin lower than 80 grams per litre (g/L), with treatment starting as soon as hemoglobin was higher than 80 g/L. |
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06 Jun 2018 |
This amendment was planned to include the list of parent studies was expanded to include patients who were treated with macitentan in study AC-055-404 (PORTICO). |
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03 Dec 2018 |
This amendment was panned to include the all adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) leading to permanent discontinuation of study treatment must be reported to Actelion drug safety. Laboratory results within 7 days prior to Visit 1 were acceptable for eligibility assessment. Concomitant therapies no longer need to be documented in the case report form (CRF). For patients temporarily ineligible for UMBRELLA at the end of the parent study, an interruption of macitentan treatment was acceptable if not longer than 4 weeks. |
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23 Jan 2019 |
This amendment was planned to include the inclusion of patients exiting from SERAPHIN OL in additional European countries, Asia and in Latin America, who do not have access to reimbursed macitentan in their country. The number of patients and sites was updated. References to France/French were generalized to cover affected regions. Changes were made on the study medication bottle labels. The definitions of the full analysis set and safety set were clarified. It was clarified that Actelion could decide to terminate the study at country or site level. |
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17 Jul 2020 |
This amendment was planned to include exclusion criterion 8 was added to exclude subjects who, were currently receiving treatment with a strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitor. A new section (5.1.10.3) was introduced to add the treatment with moderate dual CYP3A4/cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9 (CYP2C9) inhibitors or coadministration of moderate CYP3A4- and moderate CYP2C9 inhibitors to the list of “Study-specific criteria for interruption/premature discontinuation of study treatment”. Section 5.2.5 was modified to include new information on concomitant administration of CYP34A and CYP2C9 inhibitors was added. A new reference (Food and Drug Administration 2020) was added to the reference list and Section 5.2.5. |
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15 Oct 2020 |
This amendment was planned to include the long term data of macitentan in subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) and MERIT-1 studies have been updated. These data show that subjects with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) can be included in this study in addition to the PAH subjects; therefore, the primary objective of the study was updated to also includes subjects with CTEPH and allow subjects rolling over from the MERIT-2 open-label study in European and Asian countries where access to a post-trial program was not available. In addition, the food and drug administration (FDA) post marketing requirement to assess serious hepatic AEs of interest by an Independent Liver Safety Data Review Board (ILSDRB) was fulfilled in September 2019 and consequently, mention to ILSDRB was removed. Moreover, the purpose of this amendment was to adapt internal safety reporting processes, clarify the Child-Pugh assessments as needed for exclusion criterion 3, make minor corrections, and perform editorial document formatting revisions. |
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05 Aug 2021 |
This amendment was planned for to clarify how to manage the roll-over of UMBRELLA subjects into a continued access program (post-trial access [PTA] program or other open-label extension study). Also the number of subjects and sites was revised. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |