| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Agitation Associated With Dementia of the Alzheimer’s Type |
| Agitación asociada con demencia de tipo Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Agitation in dementia due to Alzheimer's Disease |
| Agitación en demencia debido a la enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012271 |
| E.1.2 | Term | Dementia Alzheimer's type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To confirm the efficacy of brexpiprazole compared with placebo in subjects with Agitation in Alzheimer’s dementia |
| Confirmar la eficacia del brexpiprazol en comparación con placebo en sujetos con agitación en la demencia por Alzheimer. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of brexpiprazole compared with placebo in subjects with Agitation in Alzheimer’s dementia |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de brexpiprazol en comparación con placebo en sujetos con agitación en la demencia por Alzheimer. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| An optional pharmacogenomic sample and an optional sample for Future Biospecimen Research will be collected if patients consent. |
| Se recogerá una muestra opcional farmacogenómica y una muestra opcional para Investigación Biomédica Futura si los pacientes dan su consentimiento. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.The investigator must assess the capacity of the subject to provide informed consent during the screening period and throughout the course of the trial.
2.Male and female subjects between 55 and 90 years of age, inclusive, at the time of informed consent.
3.Subjects with a diagnosis of probable Alzheimer’s disease according to the NINCDS-ADRDA criteria.
4.Subjects with a diagnosis of agitation that meets the IPA provisional definition of agitation
5.Subjects with a MMSE score of 5 to 22, inclusive, at the screening and baseline visits.
6.Subjects with a previous MRI or CT scan of the brain, that was performed after the onset of the symptoms of dementia, with findings consistent with a diagnosis of Alzheimer’s disease. Note that for subjects in Germany only, the MRI/CT scan can only be performed if it is standard of care.
7.Subjects who are residing at their current location for at least 28 days before screening and are expected to remain at the same location for the duration of the trial.
8.Institutionalized subjects with an identified caregiver who has sufficient contact (minimum of 2 hours per day for 4 days per week) to describe the subject’s symptoms and has direct observation of the subject’s behavior. The identified caregiver can be a staff member of the institutionalized setting or another individual (eg, family member, family friend, hired professional caregiver) who meets the caregiver requirements.
Non-institutionalized subjects may not be living alone and must have an identified caregiver who has sufficient contact (minimum of 2 hours per day for 4 days per week) to describe the subject’s symptoms and has direct observation of the subject’s behavior.
9.Subjects with a total score (frequency × severity) of ≥ 4 on the agitation/aggression item of the NPI NH (for institutionalized subjects) or the NPI/NPI-NH (for non-institutionalized subjects) at the screening and baseline visits.
10.Subjects with onset of symptoms of agitation at least 2 weeks prior to the screening visit.
11.Subjects must meet additional predetermined blinded eligibility criteria according to the blinded addendum.
12.Subjects who require pharmacotherapy for the treatment of agitation per the investigator’s judgment, after:
•An evaluation for reversible factors (eg, pain, infection, or polypharmacy), and
•A trial of nonpharmacological interventions (eg, redirecting behavior, group activities, music therapy).
13.Subjects who are capable of self-locomotion or locomotion with an assistive device (eg, 4-point walker, wheelchair).
14.Subjects willing and able to discontinue all prohibited concomitant medications to meet protocol required washouts prior to and during the trial period.
15.Subjects able to satisfactorily comply with the protocol requirements. |
1. El investigador debe evaluar la capacidad del sujeto para proporcionar el consentimiento informado durante el periodo de selección y el transcurso del ensayo.
2. Sujetos de ambos sexos de 55 a 90 años (inclusive), en el momento del consentimiento informado.
3. Sujetos con un diagnóstico de probable Alzheimer según los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidente Cerebrovascular y la Asociación de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA)
4. Sujetos con un diagnóstico de agitación que cumpla la definición de la Asociación Psicogeriátrica Internacional (IPA)
5. Sujetos con una puntuación entre 5 y 22 (inclusive) en el Miniexamen mental del estado (Mini-Mental State Examination, MMSE) en la selección y en las visitas iniciales
6. Sujetos con una exploración previa del cerebro por resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC), realizada después del inicio de los síntomas de demencia, con hallazgos coherentes con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.
7. Sujetos que vivan en su actual localización durante al menos los 28 días anteriores a la selección y esperan permanecer en la misma ubicación durante el ensayo
en una residencia con asistencia o bien acompañados en una casa o apartamento
8. Sujetos internos en una residencia (institucionalizados) con un cuidador identificado con el que tengan el contacto suficiente (un mínimo de 2 horas al día durante 4 días a la semana) para describir los síntomas del sujeto y que disponga de observación directa de la conducta del paciente. El cuidador identificado puede ser miembro de la plantilla de la residencia u otra persona (por ejemplo, familiar, amigo de la familia, cuidador profesional contratado) que cumpla con los requerimientos de cuidador.
Los sujetos no-institucionalizados podrían no estar viviendo solos y deben tener un cuidador identificado con el que tengan el contacto suficiente (un mínimo de 2 horas al día durante 4 días a la semana) para describir los síntomas del sujeto y que disponga de observación directa de la conducta del paciente.
9. Sujetos con una puntuación total (frecuencia x gravedad) de ≥ 4 en el factor de agitación/agresión del Inventario neuropsiquiátrico - Residencial para ancianos (Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home, NPI-NH; internados en instituciones) o la Evaluación neuropsiquiátrica para pacientes que no viven en instituciones (Neuropsychiatric Assessment for Non-institutionalized Patients) en la selección y visitas iniciales
10. Sujetos con aparición de síntomas de agitación al menos 2 semanas antes de la visita de selección
11. Los sujetos deben cumplir con los criterios de elegibilidad ciegos predeterminados de acuerdo con la adenda ciega
12. Sujetos que requieran farmacoterapia para el tratamiento de la agitación a criterio del investigador, después de:
• Una evaluación de los factores reversible (por ejemplo, dolor, infección, o polifarmacia)
• Un ensayo de internciones no farmacológicas (por ejemplo, reorientación de conducta, actividades de grupo, terapia musical)
13. Sujetos que son capaces de moverse por sí mismo o con un dispositivo de apoyo (por ejemplo, andador, silla de ruedas)
14. Sujetos dispuestos y capaces de suspender todas las medicaciones concomitantes prohibidas para cumplir con los periodos de lavado anteriores y durante el periodo del ensayo requeridos por el protocolo
15. Sujetos capaces de cumplir satisfactoriamente con los requisitos del protocol |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Subjects with dementia or other memory impairment not due to Alzheimer’s disease, such as mixed or vascular dementia, dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease dementia, frontotemporal dementia, substance-induced dementia, human immunodeficiency virus dementia, traumatic brain injury, normal pressure hydrocephalus, or any other specific non Alzheimer’s-type dementia; subjects with a diagnosis of Down syndrome.
2) Subjects with a previous magnetic resonance imaging (MRI)/computed tomography (CT) scan of the brain, which was performed after the onset of the symptoms of dementia, with findings consistent with a clinically significant central nervous system disease other than Alzheimer’s disease, such as vascular changes (eg, cortical stroke, multiple infarcts), space-occupying lesion (eg, tumor), or other major structural brain disease. Note that for subjects in Germany only, the MRI/CT scan can only be performed if it is standard of care.
3) Subjects with a history of stroke, well-documented transient ischemic attack, or pulmonary or cerebral embolism.
4) Subjects with delirium or history of delirium within the 30 days prior to the screening visit.
5) Subjects who have received high-dose antipsychotics exceeding the equivalent of ≥ 3 mg of risperidone (eg, ≥ 5 mg of haloperidol, ≥ 375 mg quetiapine, ≥ 10 mg olanzapine, or local equivalent) within 90 days prior to screening.
6) Subjects who have received multiple antipsychotic medications simultaneously for a period of > 7 days within 90 days prior to screening.
7) Subjects with evidence of serious risk of suicide based on the Sheehan Suicidality Tracking Scale (Sheehan-STS), ie, a score of 3 or 4 on any one question 2 through 6 or 11, or a score of 2 or higher on any one questions 1a, 7 through 10, or 12, or who, in the opinion of the investigator, present a serious risk of suicide.
8) Subjects considered in poor general health based on the investigator’s judgment. Examples include subjects who have a recent clinically significant weight loss, chronic dehydration or hypovolemia, poor fluid or nutritional intake, or a recent clinically significant infection, as per the investigator’s judgment. |
1) Sujetos con demencia u otro trastorno de la memoria ajeno al Alzheimer, como demencia mixta o vascular, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia inducida por sustancias, demencia por virus de inmunodeficiencia, traumatismo craneoencefálico, hidrocefalia normotensiva o cualquier otro tipo de demencia específica que no sea de tipo Alzheimer, sujetos con un diagnóstico de síndrome de Down.
2) Sujetos con una exploración previa del cerebro por resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC), realizada después del inicio de los síntomas de demencia, con hallazgos coherentes con una enfermedad clínicamente importante del sistema nervioso central diferente a la enfermedad de Alzheimer, como cambios vasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular cortical, infartos múltiples), lesión que ocupa espacio (por ejemplo, tumor) u otra enfermedad cerebral estructural grave. Tenga en cuenta que para los sujetos en Alemania únicamente, la exploración por RM/TC solo puede efectuarse si es parte de la atención habitual.
3) Sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio bien documentado o embolia pulmonar o cerebral.
4) Sujetos con delirio o antecedentes de delirio en los 30 días anteriores a la visita de selección.
5) Sujetos que hayan recibido una dosis elevada de antipsicóticos que supere el equivalente de ≥3 mg de risperidona (p. ej., ≥5 mg de haloperidol, ≥375 mg de quetiapina, ≥10 mg de olanzapina o equivalente local) en los 90 días anteriores a la selección.
6) Sujetos que hayan recibido múltiples antipsicóticos simultáneamente durante un período de >7 días en los 90 días anteriores a la selección.
7) Sujetos con comprobación de riesgo grave de suicidio según la Escala de seguimiento de tendencias suicidas de Sheehan (Sheehan Suicidality Tracking Scale, Sheehan-STS), es decir, una puntuación de 3 o 4 en cualquiera de las preguntas 2 a 6 u 11, o una puntuación de 2 o más en cualquiera de las preguntas 1a, 7 a 10 o 12 o quien, a criterio del investigador, presente un riesgo grave de suicidio.
8) Sujetos a quienes se considera con salud general deficiente según el criterio del investigador. Los ejemplos incluyen sujetos que presentan una pérdida de peso clínicamente importante, deshidratación o hipovolemia crónicas, ingesta líquida o nutricional deficiente o una infección reciente clínicamente importante, según el criterio del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from baseline to Week 12 in the CMAI total score. |
| El principal criterio de valoración de eficacia es el cambio desde la visita inicial hasta la semana 12 en la puntuación total de CMAI. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline to Week 12 |
| Cambio desde la visita inicial hasta la semana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoint is the change from baseline to Week 12 in the Clinical Global Impression Severity of Illness (CGI-S) score, as related to agitation.
Secondary efficacy endpoints are as follows:
• Change from baseline to Week 12 in CMAI subscale scores (aggressive behavior, physically nonaggressive behavior, verbally agitated behavior)
• Change from baseline in CMAI total score for each trial visit during the double-blind treatment period
• Change from baseline in CGI-S for each trial visit during the double-blind treatment period
• Clinical Global Impression Improvement of Illness (CGI-I) score at each trial visit during the double-blind treatment period
• CMAI-based responder analysis as described in the statistical analysis plan (SAP)
• CGI-I responder analysis as described in the SAP |
El criterio de valoración secundario clave de eficacia es el cambio en la puntuación de CGI-S desde la visita inicial hasta la semana 12, en relación con la agitación.
Criterios de valoración secundarios de eficacia:
• Cambio desde la visita inicial hasta la semana 12 en las puntuaciones de las subescala de CMAI (conducta agresiva, conducta físicamente no agresiva, conducta con agitación verbal).
• Cambio desde la visita inicial en la puntuación total de CMAI para cada visita del ensayo durante el periodo de tratamiento doble ciego.
• Cambio desde la visita inicial en la puntuación de CGI-S para cada visita del ensayo durante el periodo de tratamiento doble ciego.
• Puntuación de CGI-I para cada visita del ensayo durante el periodo de tratamiento doble ciego.
• Análisis de pacientes que responden al tratamiento basado en CMAI, según se describe en el plan de análisis estadístico (PAS).
• Análisis de pacientes que responden al tratamiento según CGI-I, como se describe en el PAS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• CGI-S: Change from baseline to Week 12
• CMAI subscale scores : Change from baseline to Week 12
• CMAI total score: Change from baseline for each trial visit during the double-blind treatment period
• CGI-S: Change from baseline for each trial visit during the double-blind treatment period
• Clinical Global Impression Improvement of Illness (CGI-I) score at each trial visit during the double-blind treatment period |
• CGI-S: cambio desde la visita inicial hasta la semana 12
• Puntuaciones en la subescala CMAI: cambio desde la visita inicial hasta la semana 12
• Puntuación total CMAI: cambio desde la visita inicial para cada visita del ensayo durante el period de tratamiento doble ciego
• CGI-S: cambio desde la visita inicial para cada visita del ensayo durante el period de tratamiento doble ciego
• Escala de Impresión clínica global de mejoría de la enfermedad(CGI-S) en cada visita del ensayo durante el period de tratamiento doble ciego |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of trial date is defined as the last date of contact or the date of final contact attempt from the post-treatment follow-up eSource page for the last subject completing or withdrawing from the trial |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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