| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pembrolizumab re-challange as second or further line in patients with advanced non - small cell lung cancer |
| Retratamiento con pembrolizumab en segunda línea o posteriores, en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Second line or further in advanced non - small cell lung cancer patients |
| Pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado en segunda linea o posteriores |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029514 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of Pembrolizumab re-challenge administered 200 mg iv every 21 days in second or further line for advanced NSCLC after progression to monotherapy check point PD1 / PDL1 inhibitors measured by Overall Response Rate (ORR) per RECIST v1.1 and per modified RECIST (irRC). |
| Evaluar la eficacia del retratamiento con Pembrolizumab administrando 200mg iv cada 21 dias en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado en segunda línea o posteriores después de progresar a la monoterapia con inhibidores del check point PD1/PDL1 medido por la tasa de respuesta global (TRG) por RECIST v1.1 y por RECIST modificado (irRC) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of Pembrolizumab re-challenge administered 200 mg iv every 21 days in second or further line for advanced NSCLC after progression to monotherapy check point PD1 / PDL1 inhibitors measured by Progression Free Survival (PFS) per RECIST v1.1 and per modified RECIST. and Overall Survival (OS).
To evaluate the safety and tolerability profile of Pembrolizumab re-challange administered 200 mg iv every 21 days in second or further line for advanced NSCLC after progression to monotherapy check point PD1 / PDL1 inhibitors measured by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 ( U.S. Department of Health and Human Services - National Cancer Institute - National Institutes of Health ) |
Evaluar la eficacia del retratamiento con Pembrolizumab administrando 200mg iv cada 21 dias en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado en segunda línea o posteriores después de progresar a la monoterapia con inhibidores del check point PD1/PDL1 medido por la supervivencia libre de progresión (SLP) por RECIST v1.1 y por RECIST modificado y la supervivencia global (SG)
Evaluar la seguridad y el perfil de tolerabilidad del retratamiento con Pembrolizumab administrando 200mg iv cada 21 dias en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado en segunda línea o posteriores después de progresar a la monoterapia con inhibidores del check point PD1/PDL1 medido por los criterios de terminologia comunes para Efectos Adversos (CTCAE) versión 4.0 ( U.S. Department of Health and Human Services - National Cancer Institute - National Institutes of Health ) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| To evaluate predictive and prognostic exploratory biomarkers in archival and fresh tumor tissue and blood and their association with disease status and/or response to treatment. |
| Evaluar los biomarcadores exploratorios predictivos y pronósticos en el tejido y la sangre del tumor fresco y de archivo y su asociación con el estado de la enfermedad y / o la respuesta al tratamiento. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with hystologically or cythological confirmed NSCLC advanced or locally advanced disease not amenable to radical treatment (IIIA, IIIB, IV), squamous or non-squamous, recurrent after at least one prior line.
- The subject must be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial.
- Patient must be aged ≥ 18 years of age on day of signing informed consent.
- Measurable disease (at least 1 lesion) based on RECIST 1.1. Patients will not be eligible if this lesion was irradiated before inclusion.
- Documented prior benefit (Stable Disease, Partial Response, Complete Response) to check point PD1/PDL1 inhibitor (Nivolumab, Pembrolizumab, Darvolumab, Atezolizumab, Avelumab or others) for at least 16 weeks (Stable Disease, Partial Response, Complete Response) and progression while on treatment (or <12 weeks after stopping) with the same PD-1/PD-L1 inhibitors. These patients should have received subsequent treatment with Chemotherapy for at least 4 courses (Cohort 1)
OR
Documented prior benefit (Stable Disease, Partial Response, Complete Response) to check point PD1/PDL1 inhibitor (Nivolumab, Pembrolizumab, Darvolumab, Atezolizumab, Avelumab or others) for at least 16 weeks (Stable Disease, Partial Response, Complete Response) and progression >12 weeks after stopping treatment (Cohort 2). No subsequent treatment before rechallenge is allowed in this cohort
- Patient must be willing to provide tissue from a newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion. PDL1 must be evaluable and at least 1% positive in tumor tissue.
- Have a performance status of 0-2 on the ECOG Performance Scale.
- Demonstrate adequate organ function as defined in Table 1, all screening labs should be performed within 7 days of treatment initiation.
- Female subject of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
- Female subjects of childbearing potential (Section 5.9.2) must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in Section 5.9.2 – Contraception, for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject.
- Male subjects of childbearing potential (Section 5.9.2) must agree to use an adequate method of contraception as outlined in Section 5.9.2- Contraception, starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy. |
- Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o localmente avanzado que no se pueden someter a tratamiento radical (IIIA, IIIB, IV), escamosos o no escamosos, recurrentes después de al menos una línea anterior.
- El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el
consentimiento informado.
- Edad de al menos 18 años el día de la firma del Consentimiento Informado
- Enfermedad medible (al menos 1 lesión) basada en RECIST 1.1. Los pacientes no serán elegible si la lesión ha sido previamente irradiada.
- Documentación de beneficio previo (enfermedad estable, respuesta parcial, respuesta completa) a un inhibidor del cjeck point PD1/PDL1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Darvolumab, Atezolizumab u otros) durante al menos 16 semanas (enfermedad estable, respuesta parcial, respuesta completa) y progresión durante el tratamiento (o <12 semanas después de pararlo) con el mismo inhibidor de PD-1/PD-L1. estos pacientes deberán haber recibido posteriormente quimioterapia durante al menos 4 ciclos (Cohorte 1)
0
Documentación de beneficio previo (enfermedad estable, respuesta parcial, respuesta completa) a un inhibidor del cjeck point PD1/PDL1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Darvolumab, Atezolizumab u otros) durante al menos 16 semanas (enfermedad estable, respuesta parcial, respuesta completa) y progresión >12 semanas después de parar el tratamiento (Cohorte 2). En esta cohorte no se permite tratamiento posterior antes del retratamiento.
- El paciente debe estar dispuesto a proporcionar tejido recién obtenido o una biopsia excisional de una lesión tumoral. PDL1 debe ser evaluable y al menos 1% positivo en el tejido tumoral.
- ECOG 0-2
- Demostrada función adecuada del órgano como se define en la Tabla 1, todos los parámetros de laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
- Mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio
- Mujeres en periodo de lactancia deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio
- Hombres en edad fértil deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas desde la primera dosis hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
3. Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Hypersensitivity to pembrolizuma(Bacillus Tuberculosis)b or any of its excipients.
5. Has had a prior anti-cancer monoclonal antibody (mAb) within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier.
6. Has had prior chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 2 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered agent.
- Note: Subjects with ≤ Grade 2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study.
- Note: If subject received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer.
8. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids at a dose over 10 mg of prednisone or equivalent, for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
9. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs).Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
10. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
11. Has an active infection requiring systemic therapy.
12. Documented EGFR sensitizing mutation.
13. Documented ALK translocation.
14. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
16. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
17. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
18. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
19. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy.
Note: Seasonal influenza vaccines for injection are generally inactivated flu vaccines and are allowed; however intranasal influenza vaccines (e.g., Flu-Mist®) are live attenuated vaccines, and are not allowed.
20. Received radiation therapy to the lung of >30Gy within 6 months of the first dose of trial treatment.
21. Evidence of interstitial lung disease. |
- está actualmente participando y recibiendo medicación de estudio o ha participado en un estudio con una medicación en investigación y recibido terapia o usado un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra terapia inmunosupresiva dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento.
- Tiene una historia conocida de TB (Bacillus Tuberculosis) - está actualmente participando y recibiendo medicación de estudio o ha participado en un estudio con una medicación en investigación y recibido terapia o usado un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra terapia inmunosupresiva dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento.
- Tiene una historia conocida de TB (Bacillus Tuberculosis)
- Hipersensibilidad a pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes
- Ha recibido anteriormente un anticuerpo monoclonal anti- cáncer dentro de las 4 semanas previas al día 1 de tratamiento o no se ha recuperado (grado ≤1 o basal) de efectos adversos debidos a la administración de un agente más de 4 semanas antes.
- Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al estudio Día 1 o no se ha recuperado (grado ≤1 o basal) de efectos adversos debidos a la previa administración de un agente
- Tiene una malignidad adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a terapia potencialmente curativa o al cáncer de cuello uterino in situ.
- Tiene metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y / o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que sean estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y los síntomas neurológicos hayan regresado a la línea de base), no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento, y no están usando esteroides a una dosis mayor de 10mg de prednisona o equivalente, durante al menos 7 días antes del inicio del tratamiento de ensayo. Esta excepción no incluye meningitis carcinomatosa, que se excuye a pesar de su estabilidad.
- Tiene una enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).. La terapia de reemplazo (p. Ej., Tiroxina, insulina o terapia sustitutiva con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
- Tiene un historial de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
- Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico
- Mutación documentada de sensibilización a EGFR.
- Translocación de ALK documentada
- Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante la duración completa del ensayo, o no sea lo mejor para el sujeto que participa, en la opinión del investigador tratante.
- Tiene trastornos psiquiátricos conocidos o problemas de abuso de sustancias que podrían interferir cooperando con los requerimientos del ensayo.
- Está embarazada o en periodo de lactancia, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección previa o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
- Tiene un historial conocido de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
- Tiene hepatitis B activa conocida (p. Ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. Ej., Se detecta ARN de HCV [cualitativo]).
- Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento.
Nota: Las vacunas contra la gripe estacional inyectables generalmente son vacunas antigripales inactivadas y están autorizadas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasal (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas, y no están permitidas.
- Recibió radioterapia al pulmón de> 30 Gy en los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento de ensayo.
- Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the efficacy of Pembrolizumab re-challenge administered 200 mg iv every 21 days in second or further line for advanced NSCLC after progression to monotherapy check point PD1 / PDL1 inhibitors measured by Overall Response Rate (ORR) per RECIST v1.1 and per modified RECIST (irRC). |
| Evaluar la eficacia del retratamiento con Pembrolizumab administrando 200mg iv cada 21 dias en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado en segunda línea o posteriores después de progresar a la monoterapia con inhibidores del check point PD1/PDL1 medido por la tasa de respuesta global (TRG) por RECIST v1.1 y por RECIST modificado (irRC) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
2 years recruiting patients
2 years of treatment with Pembrolizumab (MK-3475)
At least 1 year of follow up |
2 años de reclutamiento
2 años de tratamiento con Pembrolizumab (MK-3475)
Al menos un año de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate the efficacy of Pembrolizumab re-challenge administered 200 mg iv every 21 days in second or further line for advanced NSCLC after progression to monotherapy check point PD1 / PDL1 inhibitors measured by Progression Free Survival (PFS) per RECIST v1.1 and per modified RECIST. and Overall Survival (OS).
To evaluate the safety and tolerability profile of Pembrolizumab re-challange administered 200 mg iv every 21 days in second or further line for advanced NSCLC after progression to monotherapy check point PD1 / PDL1 inhibitors measured by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 ( U.S. Department of Health and Human Services - National Cancer Institute - National Institutes of Health ) |
Evaluar la eficacia del retratamiento con Pembrolizumab administrando 200mg iv cada 21 dias en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado en segunda línea o posteriores después de progresar a la monoterapia con inhibidores del check point PD1/PDL1 medido por la supervivencia libre de progresión (SLP) por RECIST v1.1 y por RECIST modificado y la supervivencia global (SG)
Evaluar la seguridad y el perfil de tolerabilidad del retratamiento con Pembrolizumab administrando 200mg iv cada 21 dias en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado en segunda línea o posteriores después de progresar a la monoterapia con inhibidores del check point PD1/PDL1 medido por los criterios de terminologia comunes para Efectos Adversos (CTCAE) versión 4.0 ( U.S. Department of Health and Human Services - National Cancer Institute - National Institutes of Health ) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
2 years recruiting patients
2 years of treatment with Pembrolizumab (MK-3475)
At least 1 year of follow up |
2 años de reclutamiento
2 años de tratamiento con Pembrolizumab (MK-3475)
Al menos un año de seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Treatment with MK-3475 will continue until two years of therapy have
been administered, documented disease progression, unacceptable
adverse event(s), intercurrent illness that prevents further
administration of treatment, investigator's decision to withdraw the
subject, subject withdraws consent, noncompliance with trial
treatment or procedure requirements, or administrative reasons. MK-
3475 treated subjects who attain a complete response may consider
stopping trial treatment. |
El tratamiento con MK-3475 durará 2 años, también puede finalizarse el
estudio en el caso de progresión de la enfermedad, efectos adversos
inaceptables, enfermedad intercurrente que impida la administración
del tratamiento, la decisión del investigador de retirar el sujeto, el
sujeto retira el consentimiento, el incumplimiento del ensayo o razones
administrativas. También se realizará la visita de final de tratamiento
en aquellos sujetos que obtengan una respuesta completa al
tratamiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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