| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Ostra Białaczka Szpikowa |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the myeloid line of blood cells, characterized by the rapid growth of abnormal white blood cells that build up in the bone marrow and interfere with the production of normal blood cells |
| Nowotwór komórek krwi, charakteryzujący się szybkim wzrostem nieprawidłowych białych krwinek, które gromadzą się w szpiku kostnym i ingerują w wytwarzanie prawidłowych krwinek. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the safety and identify the recommended Phase 2 dose (RP2D) of liposomal annamycin (L-Annamycin) for the treatment of subjects with AML that is refractory to or relapsed after induction therapy |
Celem pierwszorzędowym tego badania jest ocena bezpieczeństwa i określenie zalecanej dawki fazy 2 (RP2D) liposomalnej annamycyny do stosowania w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) oporna na leczenie lub nawracającą po terapii indukcyjnej.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Pharmacokinetics of (L-Annamycin) and its metabolite, annamycinol
2. Preliminary assessment of the antileukemicc activity of L-Annamycin as second line (or subsequent) therapy for subjects with refractory or relapsed AML based on established response criteria, including complete response (CR), CR with incomplete recovery of platelets and/or neutrophils (CRi) partial response (PR), event-free survival (EFS), overall survival (OS), and time to and duration of response
|
1. Farmakokinetyka liposomalnej annamycyny i jej metabolitu, annamycinolu.
2. Wstępna ocena przeciwbiałaczkowego działania liposomalnej annamycyny, jako terapii drugiego rzutu (lub kolejnego) w leczeniu pacjentów z oporna na leczenie lub nawracającą ostrą białaczką szpikową (AML), oparta na ustalonych kryteriach odpowiedzi na lek, takich ja odpowiedź całkowita (CR), CR z niepełną regeneracją płytek i/lub neutrofili (CRi), odpowiedź częściowa (PR), przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), całkowite przeżycie (OS) oraz czas do odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects have a pathologically confirmed diagnosis of AML by World Health Organization classification.
2. Subjects have AML that is refractory to or relapsed after induction therapy (i.e., subjects relapsed after experiencing a CR with their prior therapy). To be defined as relapse, there must be >5% blasts in the bone marrow.
3. For the expansion phase only (i.e., after the MTD/RP2D is established):
a. Subjects with primarily refractory AML must be treated with L-Annamycin as the first therapy following failed induction with or without consolidation (i.e., treatment with L-Annamycin is the second line therapy and the first therapy for primarily refractory AML).
b. Subjects with relapsed AML must be treated with L-Annamycin as the first or second therapy following documented relapse (i.e., treatment with L-Annamycin is the second or third line).
4. Subjects are age ≥18 years at the time of signing informed consent.
5. Subjects have not received chemotherapy, radiation, or major surgery within 2 weeks prior to first dose of study drug and/or have recovered from the toxic side effects of any previous therapy, unless treatment is indicated as a result of progressive disease, such as hydroxyurea.
6. Subjects have not received investigational therapy within 4 weeks of the first dose of study drug.
7. Subjects have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 2.
8. Subjects have adequate laboratory results including the following:
a. Bilirubin ≤2 times the upper limit of normal unless due to Gilbert Syndrome or leukemic infiltration of the liver
b. Alanine aminotransferase (serum glutamic pyruvic transaminase), aspartate aminotransferase (serum glutamic-oxaloacetic transaminase), and alkaline phosphatase <2.5 times the upper limit of normal unless due to organ involvement.
c. Adequate renal function with creatinine levels ≤2 times the upper limit of normal.
9. Subjects can understand and sign the informed consent document, can communicate with the Investigator, and can understand and comply with the requirements of the protocol.
10. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test.
11. All men and women must agree to practice effective contraception during the entire study period and after discontinuing study drug, unless documentation of infertility exists.
a. Sexually active, fertile women must use 2 effective forms of contraception (abstinence, intrauterine device, oral contraceptive, or double barrier device) from the time of informed consent and until at least 6 months after discontinuing study drug.
b. Sexually active men and their sexual partners must use effective contraceptive methods from the time of subject informed consent and until at least 3 months after discontinuing study drug.
|
1. Patologicznie potwierdzone rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML) zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
2. AML oporna na leczenie lub nawracająca po terapii indukcyjnej (tj. wznowienie po uzyskaniu CR po wcześniejszym leczeniu). Wznowienie definiuje się jako >5% blastów w szpiku kostnym.
3. Tylko dla fazy rozszerzonej (tj. po ustaleniu MTD/RP2D):
a. Pacjenci z pierwotnie oporną na leczenie AML muszą być leczeni L-annamycyną jako pierwszą terapią po nieudanej indukcji z konsolidacją lub bez (tj. leczenie L-annamycyną jest terapią drugiego rzutu i pierwszą terapią pierwotnie opornej AML).
b. Pacjenci z nawrotem AML muszą być leczeni L-annamycyną jako pierwszą lub drugą terapią po udokumentowanym nawrocie (tj. leczenie L-annamycyną jest drugą lub trzecią linią terapii).
4. Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania Świadomej Zgody Pacjenta.
5. Brak chemioterapii, radioterapii lub poważnych operacji w ciągu dwóch tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub ustąpienie toksycznych skutków ubocznych po wcześniejszym leczeniu, chyba że leczenie było wskazane z uwagi na postępującą chorobę (np. hydroksymocznik).
6. Brak leczenia eksperymentalnego w ciągu czterech tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Wynik w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w przedziale od 0 do 2.
8. Odpowiednie wyniki badań laboratoryjnych, w tym następujące wyniki:
a) Bilirubina ≤ 2 razy górnej granicy normy (GGN), o ile nie wynika to z Zespołu Gilberta lub nacieku białaczkowego wątroby;
b) aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy), aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-oksalooctowa w surowicy) i fosfataza zasadowa < 2.5 razy GGN, chyba że wywołane uszkodzeniem narządów;
c) Prawidłowa czynność nerek z poziomem kreatyniny ≤ 2 razy GGN.
9. Zdolność do zrozumienia i podpisania formularza świadomej zgody, a także zdolność do porozumiewania się z badaczem oraz rozumienia i przestrzegania wymogów protokołu.
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę.
11. Wszyscy mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i po zakończeniu przyjmowania badanego leku, chyba że istnieje dokumentacja stwierdzająca niepłodność
a) Aktywne seksualnie, płodne kobiety muszą stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji (abstynencja od kontaktów seksualnych, wkładka wewnątrzmaciczna, doustna antykoncepcja lub 2 metody mechaniczne) od momentu podpisania świadomej zgody i przez minimum 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania badanego leku.
b) Seksualnie aktywni mężczyźni i ich partnerki muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania badanego leku.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects have been diagnosed with acute promyelocytic leukemia or have primarily refractory AML.
2. The subjects are receiving concomitant therapy that includes other chemotherapy that is or may be active against AML, except agents such as hydroxyurea, used to control the WBC count until chemotherapy, to Day 1 of L-Annamycin administration.
3. Subjects have any condition that, in the opinion of the Investigator, places the subject at unacceptable risk if they were to participate in the study.
4. Subjects have central nervous system involvement.
5. Subjects have left ventricular ejection fraction (LVEF) <50%, valvular heart disease, or severe hypertension. Cardiac subjects with a New York Heart Association classification of 3 or 4 will be excluded. (Cardiology consultation should be requested if any question arises about cardiac function). This also includes subjects with baseline QT/QTc interval >480 msec, subjects with a history of additional risk factors for torsade des pointes (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of Long QT Syndrome), and subjects who use concomitant medications that significantly prolong the QT/QTc interval.
6. Subjects have clinically relevant serious comorbid medical conditions including, but not limited to, active infection, recent (less than or equal to 6 months) myocardial infarction, unstable angina, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, chronic obstructive or chronic restrictive pulmonary disease, known positive status for human immunodeficiency virus and/or active hepatitis B or C, cirrhosis, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
7. Subjects are pregnant, lactating, or not using adequate contraception.
8. Subjects have a known allergy to anthracyclines.
9. Subjects have ongoing Grade 1 mucositis at the time of entry.
10. Subjects are required to use moderate or strong inhibitors and inducers of Cytochrome P450 family of enzymes (CYP) and transporters that cannot be held for 3 days prior to Day 1 and during treatment days.
|
1. Rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej lub pierwotnie oporna na leczenie AML.
2. Jednoczesne leczenie z zastosowaniem innej chemioterapii, która jest lub może być aktywna wobec AML, z wyjątkiem substancji takiej jak hydroksymocznik, używanego do kontrolowania białych komórek krwi do czasu chemoterapii, do Dnia 1 podawania liposomalnej annamycyny.
3. Schorzenie, które w opinii badacza, naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko w przypadku wzięcia udziału w badaniu.
4. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, choroba zastawkowa serca lub ciężkie nadciśnienie tętnicze. Pacjenci kardiologiczni z klasyfikacją 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) będą wyłączeni z badania. (Konsultacje kardiologiczne powinny być zapewnione, jeżeli pojawią się wątpliwości co do czynności serca) . Dotyczy to także pacjentów z wyjściowym odstępem QT/QTc >480 ms, z dodatkowymi czynnikami ryzyka wielokształtnego częstoskurczu komorowego (TdP) w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, Zespół Długiego QT w wywiadzie rodzinnym) oraz zażywających leki znacząco wpływające na wydłużenie odstępu QT/QTc.
6. Obecność klinicznie istotnych, poważnych, współistniejących schorzeń, w tym czynne zakażenia, niedawny (w ciągu ostatnich sześciu miesięcy) zawał mięśnia sercowego,
niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca,
przewlekła obturacyjna lub przewlekła restrykcyjna choroba płuc, znany dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i/lub czynne zapalenie wątroby typu B lub C, marskość wątroby lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne,
które utrudniałyby przestrzeganie wymogów badania.
7. Ciąża, karmienie piersią lub niestosowanie odpowiedniej antykoncepcji.
8. Znane uczulenie na antracykliny.
9. Występowanie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej stopnia 1 w momencie włączania do badania.
10. Konieczność stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów i induktorów enzymów cytochromu P450 (CYP) i transporterów, które nie mogą być utrzymywane przez 3 dni przed dniem 1i w trakcie leczenia.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. CR:
a. Achievement of normal bone marrow morphology on light microscopy with fewer than 5% blasts
b. Recovery of peripheral blood counts with an absolute neutrophil count >1.0 × 109/L and platelet counts >100 × 109/L
2. CRi: CR with incomplete recovery of platelets and/or neutrophils
3. PR: a ≥50% decrease in marrow blasts
4. Subject deemed eligible for hematopoietic stem cell transplantation
|
1. CR:
a. uzyskanie prawidłowych wyników badań morfologii szpiku w mikroskopie świetlnym z liczbą blastów poniżej 5%
b. normalizacja liczby krwinek w krwi obwodowej przy bezwzględnej liczbie neutrofili >1,0 × 109/l i liczbie płytek >100 × 109/l
2. CRi: CR z niepełną regeneracją płytek i/lub neutrofili
3. PR: ≥50% redukcja liczby blastów w szpiku
4. Pacjent kwalifikuje się do przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation at the end of the induction cycle and at the end of the study (EOS). |
| Ocena na końcu cyklu indukcyjnego i na końcu badania (EOS). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. EFS: Time from enrollment until disease progression or death from any cause
2. OS: Time from enrollment until death from any cause
3. Time to and duration of response
4. Cytogenetic complete response – cytogenetics normal in those with previously abnormal cytogenetics
|
1. EFS: czas od włączenia do badania do wystąpienia progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny
2. OS: czas od włączenia do badania do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny
3. Czas do odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi
4. Całkowita odpowiedź cytogenetyczna – prawidłowy wynik badania cytogenetycznego u pacjentów, u których wynik uprzednio był nieprawidłowy.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation at the end of the induction cycle and at the end of the study (EOS). |
| Ocena na końcu cyklu indukcyjnego i na końcu badania (EOS). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| obtaining maximum toxicity dose |
| uzyskanie najwyższej dawki toksycznej |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Close Out Visit |
| Ostatnia wizyta zamykająca |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
