| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| stages AJCC/UICC v. 8 II-IIIA and IIIB (T>5cm N2) completely resected (R0) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| Estadío del AJCC / UICC v. 8 II-IIIA y IIIB (T> 5 cm N2) completamente resecado (R0) no pequeñas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| stages AJCC/UICC v. 8 II-IIIA and IIIB (T>5cm N2) completely resected (R0) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| Estadío del AJCC / UICC v. 8 II-IIIA y IIIB (T> 5 cm N2) completamente resecado (R0) no pequeñas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the Disease-free survival (DFS) in the canakinumab versus placebo arms as determined by local investigator assessment. |
| El objetivo principal es comparar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en el brazo de canakinumab frente a placebo, determinado por evaluación del investigador local. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective:
- To compare overall survival (OS) in the canakinumab arm versus placebo arm
Other secondary objectives:
1. To compare lung cancer specific survival in the canakinumab arm versus placebo arm
2. To characterize the safety profile of canakinumab
3. To characterize the pharmacokinetics of canakinumab therapy
4. To characterize the prevalence and incidence of immunogenicity (anti-drug antibodies, ADA) of canakinumab
5. To assess the effect of canakinumab versus placebo on PROs (EORTC QLQ-C30 with QLQ-LC13 incorporated and EQ-5D) including functioning and health-related quality of life |
Objetivo secundario principal:
Comparar la supervivencia global (SG) en el brazo de canakinumab frente al brazo de placebo.
Otros objetivos secundarios:
1. Comparar la supervivencia específica del cáncer de pulmón en el brazo de canakinumab frente al brazo de placebo
2. Caracterizar el perfil de seguridad de canakinumab
3. Caracterizar la farmacocinética de la terapia con canakinumab
4.Caracterizar la prevalencia y la incidencia de inmunogenicidad (anticuerpos antifármaco, ADA) de canakinumab
5.Evaluar el efecto de canakinumab frente a placebo en los resultados notificados por el paciente (PROs) (QLQ-C30 de la EORTC con el QLQ-LC13 incorporado y el EQ-5D) incluyendo el funcionamiento y la calidad de vida relacionada con la salud |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for inclusion in this study have to meet all of the following criteria at the time of screening:
1.Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures.
2.Age ≥ 18 years
3.Completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIA with T>4 to 5 cm and N0 (no nodal involvement), if no adjuvant chemotherapy is given, must be randomized within 70 days post complete surgical resection of their NSCLC.
4.Subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stages IIA, IIB, IIIA or IIIB (T>5 cm N2) disease NSCLC, who received chemotherapy and no radiation therapy must be randomized within 182 days post complete surgical resection of their NSCLC.
5.Subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIIA N2 (T ≤5 cm only) or stage IIIB (T> 5cm N2) disease who receive radiation therapy along with chemotherapy detailed in inclusion criterion 6, must be randomized within 259 days of complete surgical resection.
6.Adjuvant chemotherapy is mandatory with stage AJCC/UICC v. 8 stage II-IIIA and stage IIIB (T>5cm N2) disease for 4 cycles (21 or 28 day cycles) as per local/national guidelines (except if not tolerated, in which case at least 2 cycles of adjuvant chemotherapy are required).
•Chemotherapy must be cisplatin based. Combination partners may include vinorelbine, etoposide, docetaxel or gemcitabine for any histology. For non-squamous carcinomas only, the combination partner may be pemetrexed.
7.Subjects must have recovered from all toxicities related to prior systemic therapy to grade ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Exception to this criterion: subjects with any grade of alopecia and grade 2 or less neuropathy are allowed to enter the study.
8.Subjects must have adequate organ function including the following laboratory values at the screening visit:
•Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
•Platelets ≥ 100 x 109/L
•Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL
•Creatinine clearance greater than 45 ml/min using Cockcroft-Gault formula
•Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
•Aspartate transaminase (AST) ≤ 3 x ULN
•Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
9.ECOG performance status (PS) of 0 or 1.
10.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan and laboratory tests. |
Los pacientes elegibles para la inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios al momento de la evaluación:
1.El consentimiento informado por escrito deberá obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento de selección.
2.Edad ≥ 18 años
3.Estadío IIA con T>4-5 cm y N0 (sin afectación gangliolar) completamente resecado (R0) según el AJCC/UICC v.8, si no se ha administrado quimioterapia adyuvante, el paciente deberá ser aleatorizado dentro de los 70 días después de la resección quirúrgica completa de su NSCLC.
4.Los pacientes con NSCLC completamente resecado (R0), con enfermedad en estadío IIA, IIB, IIIA o IIIB (T>5 cm N2) según el AJCC/UICC v.8, que recibieron quimioterapia y no recibieron radioterapia deberán ser aleatorizados dentro de los 182 días después de la resección quirúrgica completa de su NSCLC.
5.Los pacientes con NSCLC completamente resecado (R0), con enfermedad en estadío IIIA N2 (sólo T≤5 cm) o estadío IIIB (T>5 cm N2) según el AJCC/UICC v.8, que recibieron radioterapia junto con quimioterapia, descrito en el criterio de inclusión 6, deberán ser aleatorizados dentro de los 259 días de la resección quirúrgica completa.
6.La quimioterapia adyuvante es obligatoria en el caso de enfermedad en estadío II-IIIA y estadío IIIB (T>5 cm N2) según el AJCC/UICC v.8 durante 4 ciclos (ciclos de 21 o de 28 días), de acuerdo con las guías nacionales/locales (excepto si no se tolera, caso en el que se requieren por lo menos 2 ciclos de quimioterapia adyuvante).
•La quimioterapia adyuvante es obligatoria (por lo menos 2 ciclos) para todos los pacientes, excepto para aquellos que presenten enfermedad en estadío IIA con T(>4-5 cm).
•La quimioterapia deberá ser basada en cisplatino. Las parejas de combinación pueden incluir vinorelbina, etopósido, docetaxel o gemcitabina para cualquier histología. Sólo para carcinomas no escamosos, la pareja de combinación puede ser pemetrexed.
7.Los pacientes deberán haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la terapia sistémica previa a grado ≤ 1 (v 4.03 de los criterios de terminología común de acontecimientos adversos (CTCAE)). Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia y neuropatía de grado 2 o inferior pueden entrar en el estudio.
8.Los pacientes deberán presentar función orgánica adecuada incluyendo los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 x 109/L
-Plaquetas ≥ 100 x 109/L
-Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
-Aclaramiento de creatinina por encima de 45 ml/min, utilizando la fórmula de Gault-Cockcroft
-Bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior de normalidad (LSN)
-Aspartato transaminasa (AST) ≤ 3 x LSN
-Alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 x LSN
9.Estado funcional de Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 ó 1.
10.Pacientes que quieran y que puedan cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento y análisis de laboratorio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects eligible for this study must not meet any of the following criteria at the time of screening:
- Subjects with unresectable or metastatic disease, positive microscopic margins on the pathology report, and/or gross disease remaining at the time of surgery.
- Subjects who received neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant radiotherapy.
- Presence or history of a malignant disease, other than the resected NSCLC, that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. Exceptions to this exclusion include the following: completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, and completely resected carcinoma in situ of any type.
- History of interstitial lung disease.
- History or current diagnosis of cardiac disease, including any of the following:
•recent myocardial infarction or coronary artery bypass graft (CABG) surgery within last 6 months,
•uncontrolled congestive heart failure,
•unstable angina (within last 6 months),
•clinically significant (symptomatic) cardiac arrhythmias (e.g., sustained ventricular tachycardia, and clinically significant second or third degree AV block without a pacemaker).
- Thoracic radiotherapy to lung fields ≤ 4 weeks prior to starting cycle 1 day 1 or subjects who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. Radiation therapy is suggested, but not required to be given to subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIIA or IIIB with T>5cm N2 disease, subjects with N2 disease (mediastinal radiation).
- Major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior to randomization or who have not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and subjects can be enrolled in the study ≥1 week after the procedure.
- Known active or recurrent hepatic disorder including cirrhosis, hepatitis B and C (positive or indeterminate central laboratory results).
- Subjects with a history of tuberculosis (TB) infection, active or latent, or one of the protocol-defined risk factors.
- Subjects with suspected or proven immunocompromised state as defined in the protocol.
- Live vaccination within 3 months prior to first dose of study drug.
- Prior treatment with canakinumab or drugs of a similar mechanism of action (IL-1β inhibitor).
- History of hypersensitivity to canakinumab or drugs of a similar class.
- Subjects receiving any biologic drugs targeting the immune system (for example, TNF blockers, anakinra, rituximab, abatacept, or tocilizumab).
- Pregnant or nursing women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test.
- Women of child-bearing potential as defined in the protocol.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios al momento de la evaluación:
-Pacientes con enfermedad irresecable o metastásica, márgenes microscópicos positivos en el informe patológico y/o enfermedad macroscópica residual en el momento de la cirugía.
-Pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante o radioterapia neoadyuvante
-Presencia o antecedentes de una neoplasia maligna, que no sea el NSCLC resecado, que haya sido diagnosticada y/o precise terapia dentro de los últimos 3 años. Las excepciones a este criterio de exclusión incluyen lo siguiente: cánceres cutáneos escamosos y basales completamente resecados y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
-Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
-Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca, incluyendo algo de los siguiente:
1.infarto de miocardio reciente o bypass coronario arterial por injerto (CABG) dentro de los últimos 6 meses,
2.insuficiencia cardíaca congestiva no controlada,
3.angina inestable (dentro de los últimos 6 meses),
4. arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o de tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos
-Radioterapia torácica en campos pulmonares ≤ 4 semanas antes del inicio del día 1 del ciclo 1 o sujetos que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Se recomienda radioterapia, pero no es necesario que sea administrada a pacientes con enfermedad completamente resecada (R0) en estadío IIIA o IIIB con T>5 cm N2 (radiación mediastínica) según el AJCC/UICC v.8.
-Cirugía mayor (por ejemplo, intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. La cirugía videotoracoscópica (VATS) y la mediastinoscopia no contabilizarán como cirugía mayor y los pacientes pueden ser incluidos en el estudio ≥ 1 semana después del procedimiento.
-Enfermedad hepática recurrente o activa conocida incluyendo cirrosis, hepatitis B y C (resultados del laboratorio central indeterminados o positivos)
-Pacientes con antecedentes de infección de tuberculosis (TB), activa o latente, o uno de los factores de riesgo según el protocolo:
-Pacientes con estado inmunocomprometido demostrado o sospechado, según protocolo
- Vacunas vivas dentro de los 3 meses antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
-Tratamiento previo con canakinumab o con fármacos de un mecanismo de acción similar (inhibidor de la IL-1β).
-Antecedentes de hipersensibilidad a canakinumab o a fármacos de una clase similar.
-Pacientes que reciban cualquier fármaco biológico dirigido al sistema inmunológico (por ejemplo, bloqueantes del TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab).
-Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado con un test de laboratorio de hCG positivo
-Mujeres en edad fértil según el protocolo
Se pueden aplicar otros criterios de exclusión definidos por el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| DFS determined by local investigator assessment |
| Supervivencia libre de enfermedad (SLE) determinado por la evaluación del investigador local |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two interim analyses will be performed for DFS: 1) an interim analysis (IA) for futility when approximately 196 (50%) of the 392 DFS events have been observed (expected around 27 months from the date of first patient randomized in the study). The primary intent of this IA is to determine whether there is a need to stop the study early for lack of efficacy (futility, there is no plan to stop the study for efficacy at this IA), and
2) An IA for efficacy when approximately 294 (75%) of the 392 DFS events have been observed (expected around 34 months from the date of first patient randomized in the study). The study will not be assessed for futility at the second IA. |
Se realizarán dos análisis intermedios para supervivencia libre de enfermedad (SLE) 1) un (IA) para futilidad cuando se haya observado aproximadamente 196 (50%) de los 392 eventos de SLE (se espera alrededor de 27 meses a partir de la fecha del primer paciente aleatorizado en el estudio) . EL propósito principal de este (IA)es determinar si existe la necesidad de suspender el estudio de manera prematura por falta de eficacia (futilidad, no hay un plan para detener la eficacia del estudio en esta
IA), y 2) (IA) para la eficacia cuando se hayan observado aproximadamente 294 (75%) de los 392 episodios de SLE (se espera que hayan transcurrido alrededor de 34 meses desde la fecha del primer paciente aleatorizado en el estudio. El estudio evaluará la futilidad en el segundo IA. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint:
- OS
Other secondary endpoints:
1. Lung cancer specific survival (LCSS)
2. Frequency of AEs, ECGs and laboratory abnormalities
3. Serum concentration-time profiles of canakinumab and appropriate individual PK parameters based on population PK model
4. Serum concentrations of anti-canakinumab antibodies
5. Time to definitive 10 point deterioration symptom scores of pain, cough and dyspnea per QLQ-LC13 questionnaire are primary PRO variables of interest. Time to definitive deterioration in global health status/QoL, shortness of breath and pain per QLQ-C30 together with the utilities derived from EQ-5D-5L are secondary PRO variables of interest |
Punto final secundario clave:
-Supervivencia global (SG)
Otros puntos finales secundarios:
1.Supervivencia específica del cáncer de pulmón(LCSS)
2. Frecuencia de AAs , ECG y anomalías de laboratorio
3.Perfiles séricos de concentración-tiempo de canakinumab y parámetros farmacocinéticos individuales apropiados basados en el modelo PK de la población
4.Concentraciones séricas de anticuerpos anti canakinumab
5. El tiempo hasta puntuaciones definitivas de los síntomas de deterioro de 10 puntos de dolor, tos y disnea por el cuestionario QLQ-LC13 son las principales variables PRO de interés. El tiempo hasta el deterioro definitivo en el estado de salud global / CdV, la dificultad para respirar y el dolor por QLQ-C30 junto con las utilidades derivadas de EQ-5D-5L son variables de interés PRO secundarias |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study will end once the final OS analysis is performed when approximately 504 deaths are observed or when statistical significance is reached for OS analysis and the final analysis of study data is conducted. All available data from all subjects up to this cutoff date will be analyzed. If the primary analysis of DFS does not demonstrate treatment benefit, the follow-up for OS will end. |
| El estudio finalizará una vez que se realice el análisis de la supervivencia global (SG) cuando se observen aproximadamente 504 muertes o cuando se alcance significación estadística para el análisis de la supervivencia final y se realice el análisis final de los datos del estudio. Se analizarán todos los datos disponibles de todos los pacientes hasta esta fecha de corte. Si el análisis de los datos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) no demuestra el beneficio del tratamiento, finalizará el seguimiento de la supervivencia global (SG). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported outcomes |
| Resultados informados por el paciente |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Egypt |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Oman |
| Panama |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end once the final OS analysis is performed when approximately 504 deaths are observed or when statistical significance is reached for OS analysis (refer to protocol Section 10.7) and the final analysis of study data is conducted. All available data from all subjects up to this cutoff date will be analyzed. If the primary analysis of DFS does not demonstrate treatment benefit, the follow-up for OS will end. |
| El estudio finalizará una vez que se realice (SG) cuando se observen aproximadamente 504 muertes o cuando se alcance significación estadística para el análisis de la supervivencia final y se realice el análisis final de los datos del estudio. Se analizarán todos los datos disponibles de todos los temas hasta esta fecha de corte. Si el análisis primario de supervivencia libre de enfermedad (SLE) no demuestra el beneficio del tratamiento, finalizará el seguimiento de la supervivencia global (SG). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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