| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| stages AJCC/UICC v. 8 II-IIIA and IIIB (T>5cm N2) completely resected (R0) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| stades AJCC/UICC v.8 II-IIIA ou IIIB (T > 5 cm, N2) complètement réséqué (R0) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| stages AJCC/UICC v. 8 II-IIIA and IIIB (T>5cm N2) completely resected (R0) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| stades AJCC/UICC v.8 II-IIIA ou IIIB (T > 5 cm, N2) complètement réséqué (R0) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the Disease-free survival (DFS) in the canakinumab versus placebo arms as determined by local investigator assessment. |
| Comparer la survie sans maladie (SSM) dans le groupe canakinumab par rapport au groupe placebo évaluée par le médecin-investigateur. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective:
- To compare overall survival (OS) in the canakinumab arm versus placebo arm
Other secondary objectives:
1. To compare lung cancer specific survival in the canakinumab arm versus placebo arm
2. To characterize the safety profile of canakinumab
3. To characterize the pharmacokinetics of canakinumab therapy
4. To characterize the prevalence and incidence of immunogenicity (anti-drug antibodies, ADA) of canakinumab
5. To assess the effect of canakinumab versus placebo on PROs (EORTC QLQ-C30 with QLQ-LC13 incorporated and EQ-5D) including functioning and health-related quality of life |
Objectif secondaire clé:
Comparer la survie globale (SG) dans le groupe canakinumab par rapport au groupe placebo
Autres objectifs secondaires
1. Comparer la survie spécifique au cancer bronchique (SSCB) dans le groupe canakinumab par rapport au groupe placebo
2. Caractériser le profil d’innocuité du canakinumab
3. Caractériser la pharmacocinétique (PK) du canakinumab
4. Caractériser la prévalence et l’incidence de l’immunogénicité du canakinumab (anticorps anti-traitement)
5. Evaluer l’effet du canakinumab par rapport au placebo sur les résultats rapportés par le patient (questionnaires sur la qualité de vie EORTC QLQ-C30 avec QLQ-LC13 intégré et EQ-5D) incluant la qualité de vie fonctionnelle et celle liée à la santé. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for inclusion in this study have to meet all of the following criteria at the time of screening:
1.Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures.
2.Age ≥ 18 years
3.Completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIA with T>4 to 5 cm and N0 (no nodal involvement), if no adjuvant chemotherapy is given, must be randomized within 70 days post complete surgical resection of their NSCLC.
4.Subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stages IIA, IIB, IIIA or IIIB (T>5 cm N2) disease NSCLC, who received chemotherapy and no radiation therapy must be randomized within 182 days post complete surgical resection of their NSCLC.
5.Subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIIA N2 (T ≤5 cm only) or stage IIIB (T> 5cm N2) disease who receive radiation therapy along with chemotherapy detailed in inclusion criterion 6, must be randomized within 259 days of complete surgical resection.
6.Adjuvant chemotherapy is mandatory with stage AJCC/UICC v. 8 stage II-IIIA and stage IIIB (T>5cm N2) disease for 4 cycles (21 or 28 day cycles) as per local/national guidelines (except if not tolerated, in which case at least 2 cycles of adjuvant chemotherapy are required).
•Chemotherapy must be cisplatin based. Combination partners may include vinorelbine, etoposide, docetaxel or gemcitabine for any histology. For non-squamous carcinomas only, the combination partner may be pemetrexed.
7.Subjects must have recovered from all toxicities related to prior systemic therapy to grade ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Exception to this criterion: subjects with any grade of alopecia and grade 2 or less neuropathy are allowed to enter the study.
8.Subjects must have adequate organ function including the following laboratory values at the screening visit:
•Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
•Platelets ≥ 100 x 109/L
•Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL
•Creatinine clearance greater than 45 ml/min using Cockcroft-Gault formula
•Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
•Aspartate transaminase (AST) ≤ 3 x ULN
•Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
9.ECOG performance status (PS) of 0 or 1.
10.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan and laboratory tests.
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Les sujets admissibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants au moment du dépistage:
1. Le consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage.
2. Age ≥ 18 ans
3.Il y a une résection complète (R0) AJCC / UICC v. 8 stade IIA avec T> 4 à 5 cm et N0 (absence d'atteinte ganglionnaire), si aucune chimiothérapie adjuvante n'est administrée, randomisée dans les 70 jours suivant la résection chirurgicale complète de leur CPNPC .
4. Sujets avec un CBNPC complètement réséqué (R0) AJCC / UICC v. 8 stades IIA, IIB, IIIA ou IIIB (T> 5 cm N2), qui ont reçu une chimiothérapie et aucune radiothérapie doivent être randomisés dans les 182 jours après la résection chirurgicale complète de leur NSCLC.
5.Les sujets ayant une résection complète (R0) AJCC / UICC v. 8 stade IIIA N2 (T ≤ 5 cm seulement) ou stade IIIB (T> 5 cm N2) recevant une radiothérapie avec chimiothérapie détaillée dans le critère d'inclusion 6 doivent être randomisé dans les 259 jours suivant la résection chirurgicale complète.
6.La chimiothérapie adjuvante est obligatoire pour les stades II / IIIA stade II-IIIA et stade IIIB (T> 5cm N2) pendant 4 cycles (cycles de 21 ou 28 jours) selon les directives locales / nationales (sauf si non toléré, dans ce cas, au moins 2 cycles de chimiothérapie adjuvante sont nécessaires).
• La chimiothérapie doit être à base de cisplatine. Les partenaires de combinaison peuvent inclure la vinorelbine, l'étoposide, le docétaxel ou la gemcitabine pour toute histologie. Pour les carcinomes non malpighiens, le partenaire peut être pemetrexed.
7. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la thérapie systémique antérieure au grade ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Exception à ce critère: les sujets de tout grade d'alopécie et de neuropathie de grade 2 ou moins sont autorisés à entrer dans l'étude.
8. Les sujets doivent avoir une fonction adéquate des organes, y compris les valeurs de laboratoire suivantes lors de la visite de dépistage:
• Nombre absolu de neutrophiles (CNA) ≥ 1,5 x 109 / L
• Plaquettes ≥ 100 x 109 / L
• Hémoglobine (Hgb)> 9 g / dL
• Dégagement de créatinine supérieur à 45 ml / min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
• Aspartate transaminase (AST) ≤ 3 x LSN
• Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN
9. ECOG performance status (PS) de 0 ou 1.
10.Avoir et être en mesure de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects eligible for this study must not meet any of the following criteria at the time of screening:
- Subjects with unresectable or metastatic disease, positive microscopic margins on the pathology report, and/or gross disease remaining at the time of surgery.
- Subjects who received neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant radiotherapy.
- Presence or history of a malignant disease, other than the resected NSCLC, that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. Exceptions to this exclusion include the following: completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, and completely resected carcinoma in situ of any type.
- History of interstitial lung disease.
- History or current diagnosis of cardiac disease, including any of the following:
•recent myocardial infarction or coronary artery bypass graft (CABG) surgery within last 6 months,
•uncontrolled congestive heart failure,
•unstable angina (within last 6 months),
•clinically significant (symptomatic) cardiac arrhythmias (e.g., sustained ventricular tachycardia, and clinically significant second or third degree AV block without a pacemaker).
- Thoracic radiotherapy to lung fields ≤ 4 weeks prior to starting cycle 1 day 1 or subjects who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. Radiation therapy is suggested, but not required to be given to subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIIA or IIIB with T>5cm N2 disease, subjects with N2 disease (mediastinal radiation).
- Major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior to randomization or who have not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and subjects can be enrolled in the study ≥1 week after the procedure.
- Known active or recurrent hepatic disorder including cirrhosis, hepatitis B and C (positive or indeterminate central laboratory results).
- Subjects with a history of tuberculosis (TB) infection, active or latent, or one of the protocol-defined risk factors.
- Subjects with suspected or proven immunocompromised state as defined in the protocol.
- Live vaccination within 3 months prior to first dose of study drug.
- Prior treatment with canakinumab or drugs of a similar mechanism of action (IL-1β inhibitor).
- History of hypersensitivity to canakinumab or drugs of a similar class.
- Subjects receiving any biologic drugs targeting the immune system (for example, TNF blockers, anakinra, rituximab, abatacept, or tocilizumab).
- Pregnant or nursing women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test.
- Women of child-bearing potential as defined in the protocol.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply.
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Les sujets admissibles à cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants au moment du dépistage:
- Les sujets présentant une maladie non résécable ou métastatique, des marges microscopiques positives sur le rapport de pathologie, et / ou une maladie grave restant au moment de la chirurgie.
- Sujets ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou une radiothérapie néoadjuvante.
- Présence ou antécédents d'une maladie maligne, autre que le CPNPC réséqué, qui a été diagnostiquée et / ou a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années. Les exceptions à cette exclusion sont les suivantes: cancers de la peau des cellules basales et des cellules squameuses complètement réséquées, et carcinome complètement réséqué in situ de tout type.
- Histoire de la maladie pulmonaire interstitielle.
- Antécédents ou diagnostic actuel d'une maladie cardiaque, y compris l'un des suivants:
• un pontage aorto-coronarien récent ou un pontage aorto-coronarien au cours des 6 derniers mois,
• insuffisance cardiaque congestive non contrôlée,
• angine instable (au cours des 6 derniers mois),
• arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou de troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque).
- Radiothérapie thoracique dans les champs pulmonaires ≤ 4 semaines avant le début du cycle 1 jour ou chez les sujets qui n'ont pas récupéré de toxicité liée à la radiothérapie. La radiothérapie est suggérée, mais pas obligatoire pour les sujets ayant une résection complète (R0) AJCC / UICC v. 8 stade IIIA ou IIIB avec une maladie T> 5cm N2, sujets avec une maladie N2 (rayonnement médiastinal).
- Chirurgie majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines précédant la randomisation ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure. La chirurgie thoracique assistée par vidéo (VATS) et la médiastinoscopie ne seront pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure et les sujets peuvent être inclus dans l'étude ≥ 1 semaine après la procédure.
- Trouble hépatique actif ou récurrent connu, y compris la cirrhose, l'hépatite B et l'hépatite C (résultats de laboratoire central positifs ou indéterminés).
- Les sujets ayant des antécédents d'infection tuberculeuse (TB), active ou latente, ou l'un des facteurs de risque définis par le protocole.
- Sujets avec l'état immunodéprimé suspecté ou prouvé comme défini dans le protocole.
- Vaccination en direct dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Traitement préalable par le canakinumab ou par des médicaments ayant un mécanisme d'action similaire (inhibiteur de l'IL-1β).
- Antécédents d'hypersensibilité au canakinumab ou à des médicaments de classe similaire.
- Les sujets recevant des médicaments biologiques ciblant le système immunitaire (par exemple, anti-TNF, anakinra, rituximab, abatacept ou tocilizumab).
- Femmes enceintes ou qui allaitent, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif hCG.
- Femmes en âge de procréer telles que définies dans le protocole.
D'autres critères d'exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| DFS determined by local investigator assessment |
| SSM déterminé par l'évaluation de l'investigateur local |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
English Two interim analyses will be performed for DFS: 1) an interim analysis (IA) for futility when approximately 196 (50%) of the 392 DFS events have been observed (expected around 27 months from the date of first patient randomized in the study). The primary intent of this IA is to determine whether there is a need to stop the study early for lack of efficacy (futility, there is no plan to stop the study for efficacy at this IA), and 2) An IA for efficacy when approximately 294 (75%) of the 392 DFS events have been observed (expected around 34 months from the date
of first patient randomized in the study). The study will not be assessed for futility at the second IA.
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| Deux analyses seront effectuées pour le SSM: 1) une analyse intermédiaire(AI) pour la futilité lorsque environ 196 (50%) des 392 événements SSM ont été observés (attendue environ 27 mois à compter de la date du premier patient randomisé dans l'étude) . L'objectif principal de cette AI est de déterminer s'il est nécessaire d'interrompre l'étude plus tôt pour manque d'efficacité (futilité, il n'y a aucun plan pour arrêter l'étude en rapport avec l'efficacité dans cette AI), et 2) Une AI pour l'efficacité lorsque environ 294 (75%) des 392 événements SSM ont été observés (attendue environ 34 mois à compter de la date du premier patient randomisé dans l'étude). L'étude ne sera pas évaluée pour futilité lors de la deuxième AI. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint:
- OS
Other secondary endpoints:
1. Lung cancer specific survival (LCSS)
2. Frequency of AEs, ECGs and laboratory abnormalities
3. Serum concentration-time profiles of canakinumab and appropriate individual PK parameters based on population PK model
4. Serum concentrations of anti-canakinumab antibodies
5. Time to definitive 10 point deterioration symptom scores of pain, cough and dyspnea per QLQ-LC13 questionnaire are primary PRO variables of interest. Time to definitive deterioration in global health status/QoL, shortness of breath and pain per QLQ-C30 together with the utilities derived from EQ-5D-5L are secondary PRO variables of interest |
Critère secondaire clé:
- SG
Autres critères secondaires:
1. Survie spécifique du cancer du poumon
2. Fréquence des EI, ECG et anomalies de laboratoire
3. Profils de concentration sérique-temps du canakinumab et paramètres pharmacocinétiques individuels appropriés basés sur le modèle PK de la population
4. Concentrations sériques d'anticorps anti-canakinumab
5. Les scores de symptômes de détérioration définitifs à 10 points de la douleur, de la toux et de la dyspnée par questionnaire QLQ-LC13 sont les principales variables d'intérêt PRO. Le délai avant la détérioration définitive de l'état de santé global / QdV, l'essoufflement et la douleur par QLQ-C30 ainsi que les utilités dérivées de l'EQ-5D-5L sont des variables secondaires d'intérêt PRO |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study will end once the final OS analysis is performed when approximately 504 deaths are observed or when statistical significance is reached for OS analysis and the final analysis of study data is conducted. All available data from all subjects up to this cutoff date will be analyzed. If the primary analysis of DFS does not demonstrate treatment benefit, the follow-up for OS will end. |
| L'étude se terminera une fois que l'analyse finale de l'SG aura été effectuée lorsque 504 décès environ auront été observés ou lorsque la signification statistique sera atteinte pour l'analyse OS et que l'analyse finale des données de l'étude sera effectuée. Toutes les données disponibles de tous les sujets jusqu'à cette date limite seront analysées. Si l'analyse principale de DFS ne démontre pas le bénéfice du traitement, le suivi de l'SG prendra fin. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported outcomes |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Egypt |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Oman |
| Panama |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end once the final OS analysis is performed when approximately 504 deaths are observed or when statistical significance is reached for OS analysis (refer to protocol Section 10.7) and the final analysis of study data is conducted. All available data from all subjects up to this cutoff date will be analyzed. If the primary analysis of DFS does not demonstrate treatment benefit, the follow-up for OS will end. |
| The study will end once the final SG analysis is performed when approximately 504 deaths are observed or when statistical significance is reached for OS analysis (refer to protocol Section 10.7) and the final analysis of study data is conducted. All available data from all subjects up to this cutoff date will be analyzed. If the primary analysis of DFS does not demonstrate treatment benefit, the follow-up for OS will end. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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