| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| stages AJCC/UICC v. 8 II-IIIA and IIIB (T>5cm N2) completely resected (R0) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio AJCC/UICC v. 8 II-IIIA e IIIB (T > 5 cm N2) radicalmente operato (R0) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| stages AJCC/UICC v. 8 II-IIIA and IIIB (T>5cm N2) completely resected (R0) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio AJCC/UICC v. 8 II-IIIA e IIIB (T > 5 cm N2) radicalmente operato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the Disease-free survival (DFS) in the canakinumab versus placebo arms as determined by local investigator assessment. |
| L’obiettivo primario è confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nel braccio con canakinumab in confronto al braccio con placebo, determinata dallo sperimentatore locale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective:
- To compare overall survival (OS) in the canakinumab arm versus placebo arm
Other secondary objectives:
1. To compare lung cancer specific survival in the canakinumab arm versus placebo arm
2. To characterize the safety profile of canakinumab
3. To characterize the pharmacokinetics of canakinumab therapy
4. To characterize the prevalence and incidence of immunogenicity (anti-drug antibodies, ADA) of canakinumab
5. To assess the effect of canakinumab versus placebo on PROs (EORTC QLQ-C30 with QLQ-LC13 incorporated and EQ-5D) including functioning and health-related quality of life |
L’obiettivo secondario principale è confrontare la sopravvivenza globale (OS) nel braccio con canakinumab in confronto al braccio con placebo.
1. Confrontare la sopravvivenza specifica per il carcinoma polmonare nel braccio con canakinumab e nel braccio con placebo
2. Valutare il profilo di sicurezza d’impiego di canakinumab
3. Valutare la farmacocinetica della terapia con canakinumab
4. Valutare la prevalenza e l’incidenza di immunogenicità (anticorpi antifarmaco,
ADA) di canakinumab
5. Valutare l’effetto di canakinumab versus placebo sul PRO (EORTC QLQC30
con QLQ-LC13 incorporato ed EQ-5D) compresa l’operatività e la
qualità della vita correlata alla salute
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for inclusion in this study have to meet all of the following criteria at the time of screening:
1.Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures.
2.Age ≥ 18 years
3.Completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIA with T>4 to 5 cm and N0 (no nodal involvement), if no adjuvant chemotherapy is given, must be randomized within 70 days post complete surgical resection of their NSCLC.
4.Subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stages IIA, IIB, IIIA or IIIB (T>5 cm N2) disease NSCLC, who received chemotherapy and no radiation therapy must be randomized within 182 days post complete surgical resection of their NSCLC.
5.Subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIIA N2 (T ≤5 cm only) or stage IIIB (T> 5cm N2) disease who receive radiation therapy along with chemotherapy detailed in inclusion criterion 6, must be randomized within 259 days of complete surgical resection.
6.Adjuvant chemotherapy is mandatory with stage AJCC/UICC v. 8 stage II-IIIA and stage IIIB (T>5cm N2) disease for 4 cycles (21 or 28 day cycles) as per local/national guidelines (except if not tolerated, in which case at least 2 cycles of adjuvant chemotherapy are required).
•Chemotherapy must be cisplatin based. Combination partners may include vinorelbine, etoposide, docetaxel or gemcitabine for any histology. For non-squamous carcinomas only, the combination partner may be pemetrexed.
7.Subjects must have recovered from all toxicities related to prior systemic therapy to grade ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Exception to this criterion: subjects with any grade of alopecia and grade 2 or less neuropathy are allowed to enter the study.
8.Subjects must have adequate organ function including the following laboratory values at the screening visit:
•Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
•Platelets ≥ 100 x 109/L
•Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL
•Creatinine clearance greater than 45 ml/min using Cockcroft-Gault formula
•Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
•Aspartate transaminase (AST) ≤ 3 x ULN
•Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
9.ECOG performance status (PS) of 0 or 1.
10.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan and laboratory tests.
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1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Età ≥18 anni.
3. I soggetti con NSCLC radicalmente operato (R0) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIA con T > 4-5 cm e N0 (nessun coinvolgimento linfonodale), se non è stata somministrata chemioterapia adiuvante, devono essere randomizzati entro 70 giorni dopo il completamento della resezione chirurgica del NSCLC.
4. I soggetti con NSCLC radicalmente operato (R0) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIA, IIB, IIIA o IIIB (T > 5 cm N2) che hanno ricevuto chemioterapia e non hanno ricevuto radioterapia devono essere randomizzati entro 182 giorni dopo il completamento della resezione chirurgica completa del NSCLC.
5. I soggetti con NSCLC radicalmente operato (R0) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIIA N2 (solo T ≤ 5 cm) o stadio IIIB (T > 5 cm N2) che hanno ricevuto radioterapia insieme alla chemioterapia, come espresso in dettaglio nel criterio di inclusione N. 6, devono essere randomizzati entro 259 giorni dopo il completamento della resezione chirurgica completa del NSCLC.
6. La chemioterapia adiuvante è obbligatoria nella malattia in stadio AJCC/UICC v. 8 II-IIIA e in stadio IIIB (T > 5 cm N2) per 4 cicli (cicli di 21 o 28 giorni), secondo le linee guida locali/nazionali (eccetto il caso in cui non sia tollerata, ove sono richiesti almeno 2 cicli di chemioterapia adiuvante).
- La chemioterapia adiuvante è obbligatoria (almeno 2 cicli) in tutti i soggetti a eccezione di quelli che hanno malattia in stadio IIA con T > 4-5 cm.
- La chemioterapia deve essere a base di cisplatino. I farmaci di associazione possono includere vinorelbina, etoposide, docetaxel o gemcitabina per qualsiasi istologia. Solamente nel carcinoma non squamoso il farmaco d’associazione può essere pemetrexed.
7. I soggetti devono aver presentato risoluzione di tutte le tossicità correlate alle terapie sistemiche precedenti a Grado < 1 (CTCAE v 4.03). Eccezioni a questo criterio: i soggetti con qualsiasi grado di alopecia e con neuropatia periferica di grado < 2 possono entrare nello studio.
8. I soggetti devono presentare una funzione d’organo adeguata, compresi i seguenti valori degli esami di laboratorio, alla visita di screening:
- Conta neutrofilica assoluta (ANC) ≥1,5 x 109/L;
- Piastrine ≥ 100 x 109/L;
- Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL;
- Clearance della creatinina superiore a 45 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
- Bilirubina totale < 1,5 x ULN
- Aspartato transaminasi (AST) < 3,0 x ULN
- Alanina transaminasi (ALT) < 3,0 x ULN
9. ECOG performance status (PS) di 0 o 1.
10. I pazienti devono essere disposti e capaci di aderire alle visite programmate, ai piani di trattamento, agli esami di laboratorio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects eligible for this study must not meet any of the following criteria at the time of screening:
- Subjects with unresectable or metastatic disease, positive microscopic margins on the pathology report, and/or gross disease remaining at the time of surgery.
- Subjects who received neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant radiotherapy.
- Presence or history of a malignant disease, other than the resected NSCLC, that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. Exceptions to this exclusion include the following: completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, and completely resected carcinoma in situ of any type.
- History of interstitial lung disease.
- History or current diagnosis of cardiac disease, including any of the following:
•recent myocardial infarction or coronary artery bypass graft (CABG) surgery within last 6 months,
•uncontrolled congestive heart failure,
•unstable angina (within last 6 months),
•clinically significant (symptomatic) cardiac arrhythmias (e.g., sustained ventricular tachycardia, and clinically significant second or third degree AV block without a pacemaker).
- Thoracic radiotherapy to lung fields ≤ 4 weeks prior to starting cycle 1 day 1 or subjects who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. Radiation therapy is suggested, but not required to be given to subjects with completely resected (R0) AJCC/UICC v. 8 stage IIIA or IIIB with T>5cm N2 disease, subjects with N2 disease (mediastinal radiation).
- Major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior to randomization or who have not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and subjects can be enrolled in the study ≥1 week after the procedure.
- Known active or recurrent hepatic disorder including cirrhosis, hepatitis B and C (positive or indeterminate central laboratory results).
- Subjects with a history of tuberculosis (TB) infection, active or latent, or one of the protocol-defined risk factors.
- Subjects with suspected or proven immunocompromised state as defined in the protocol.
- Live vaccination within 3 months prior to first dose of study drug.
- Prior treatment with canakinumab or drugs of a similar mechanism of action (IL-1β inhibitor).
- History of hypersensitivity to canakinumab or drugs of a similar class.
- Subjects receiving any biologic drugs targeting the immune system (for example, TNF blockers, anakinra, rituximab, abatacept, or tocilizumab).
- Pregnant or nursing women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test.
- Women of child-bearing potential as defined in the protocol.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply.
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1. Soggetti con malattia non operabile o metastatica, con rapporto del patologo di margini positivi al microscopio e/o evidenza di malattia rimanente al momento dell’intervento chirurgico.
2. Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante o radioterapia neoadiuvante.
3. Presenza o anamnesi positiva per neoplasia diversa da NSCLC operato, che è stata diagnosticata e/o ha richiesto terapia entro gli ultimi 3 anni. Eccezioni a questo criterio di esclusione sono i seguenti: carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose escisso completamente e carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamente escisso.
4. Anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale.
5. Anamnesi positiva per o diagnosi attuale di cardiopatia che comprende una delle condizioni seguenti:
- infarto miocardico recente o intervento di by pass aorto-coronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti
- scompenso cardiaco congestizio non controllato
- angina instabile (entro i 6 mesi precedenti)
- aritmia cardiaca clinicamente rilevante (sintomatica) (per esempio, tachicardia ventricolare sostenuta e blocco atrio ventricolare di secondo o terzo grado clinicamente rilevante senza pacemaker).
6. Radioterapia toracica ai campi polmonari < 4 settimane prima dell’inizio del Giorno 1 del ciclo 1 o soggetti che non hanno presentato guarigione dalle tossicità correlate alla radioterapia. La radioterapia è consigliata, ma la somministrazione non è richiesta ai soggetti con malattia radicalmente operata (R0) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIIA o IIIB con T > 5 cm N2 (irradiazione mediastinica).
7. Intervento chirurgico maggiore (ad es. toracico, addominale o pelvico) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o soggetti che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica Video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno considerate come intervento chirurgico maggiore e i soggetti potranno essere arruolati nello studio > 1 settimana dopo la procedura.
8. Diabete non controllato, secondo la definizione dello sperimentatore.
9. Epatopatia nota attiva o recidiva comprendente cirrosi, epatite B e C (risultati del laboratorio centralizzato positivi o indeterminati).
10. Soggetti con un’anamnesi positiva per infezione tubercolare, attiva o latente, o presenza di uno dei seguenti fattori di rischio:
- anamnesi positiva per qualsiasi dei seguenti: residenza in luoghi di segregazione: carcere, ospizi per senzatetto o strutture di cura per cronicità, abuso di droghe (iniettate o no); operatori sanitari soggetti a esposizione non protetta a soggetti che sono a rischio elevato di TBC o soggetti con malattia tubercolare prima dell’identificazione dell’infezione e dell’adozione delle precauzioni corrette riguardo alla trasmissione.
- Contatto stretto (ossia condividere lo stesso spazio in un ambiente domestico o altri ambienti ristretti per un periodo di tempo prolungato, ossia giorni o settimane e non ore o minuti) con una persona con malattia tubercolare attiva entro i 12 mesi precedenti.
- Evidenza di infezione tubercolare, attiva o latente, allo screening, come determinato dal test cutaneo per derivato proteico purificato (PPD) e/o saggio QuantiFERON®-TB Gold (QFT-g), come definito dalle linee guida del Paese (vedi “Determinazione dello status tubercolare ulteriormente definito nel protocollo completo”).
i. Se viene stabilita la presenza di tubercolosi (attiva o latente) il trattamento per la tubercolosi (secondo le linee guida del Paese per il trattamento della tubercolosi o il trattamento per la tubercolosi deve essere completato prima del trattamento con i farmaci immunomodulatori) deve essere stato completato prima dello screening, secondo le linee guida del Paese.
ii. In assenza di linee guida del Paese per il trattamento della tubercolosi (attiva o latente), è stato dimostrato quanto segue: la tubercolosi è stata adeguatamente trattata con antibiotici, la cura può essere dimostrata e i fattori di rischio che hanno determinato l’esposizione alla TBC e il contagio di TBC sono stati eliminati (per esempio il soggetto non vive più in un contesto con un elevato rischio di esposizione alla TBC). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| DFS determined by local investigator assessment |
| DFS determinato dalla valutazione dello sperimentatore locale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two interim analyses will be performed for DFS: 1) an interim analysis (IA) for futility when approximately 196 (50%) of the 392 DFS events have been observed (expected around 27 months from the date of first patient randomized in the study). The primary intent of this IA is to determine whether there is a need to stop the study early for lack of efficacy (futility, there is no plan to stop the study for efficacy at this IA), and
2) An IA for efficacy when approximately 294 (75%) of the 392 DFS events have been observed (expected around 34 months from the date of first patient randomized in the study). The study will not be assessed for futility at the second IA. |
Verranno eseguite due analisi ad interim per DFS: 1) un'analisi ad interim (IA) per futilità quando circa 196 (50%) dei 392 DFS saranno stati osservati (attesi intorno ai 27 mesi dalla data del primo paziente randomizzato nello studio). L'intento principale di questa IA è quello di determinare se è necessario interrompere anticipatamente lo studio per mancanza di efficacia (futilità, non esiste un piano per interrompere lo studio per l'efficacia a questo IA), e
2) Una IA per l'efficacia quando circa 294 (75%) dei 392 DFS saranno stati osservati (attesi intorno ai 34 mesi dalla data del primo paziente randomizzato nello studio). Lo studio non sarà valutato per futilità alla seconda IA.. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint:
- OS
Other secondary endpoints:
1. Lung cancer specific survival (LCSS)
2. Frequency of AEs, ECGs and laboratory abnormalities
3. Serum concentration-time profiles of canakinumab and appropriate individual PK parameters based on population PK model
4. Serum concentrations of anti-canakinumab antibodies
5. Time to definitive 10 point deterioration symptom scores of pain, cough and dyspnea per QLQ-LC13 questionnaire are primary PRO variables of interest. Time to definitive deterioration in global health status/QoL, shortness of breath and pain per QLQ-C30 together with the utilities derived from EQ-5D-5L are secondary PRO variables of interest |
End point secondario principale: OS
Altri end point secondari:
1. Lung cancer specific survival (LCSS)
2. Frequenza di AEs, ECGs ed anormalità di laboratorio
3. Profili di concentrazione sierologica nel tempo di canakinumab ed analisi individuali appropriate di parametri PK sulla base di modelli di PK sulla popolazione
4. Profili di concentrazione sierologica di anticorpi anti-canakinumab
5. Il tempo per I punteggi di 10 punti definitivi dei sintomi di deterioramento di dolore, tosse e dispnea mediante questionario QLQ-LC13 è una variabile primaria d’interesse PRO.
Il tempo per il deterioramento definitivo nello stato si salute globale/QoL, la mancanza di respiro e dolore mediante questionario QLQ-C30 insieme alle utilità derivate dal questionario EQ-5D-5L sono variabili PRO secondarie di interesse. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study will end once the final OS analysis is performed when approximately 504 deaths are observed or when statistical significance is reached for OS analysis and the final analysis of study data is conducted. All available data from all subjects up to this cutoff date will be analyzed. If the primary analysis of DFS does not demonstrate treatment benefit, the follow-up for OS will end. |
| Lo studio terminerà una che l'analisi del OS finale verrà eseguita quando verranno osservati circa 504 morti o quando sarà raggiunta la significatività statistica secondo l'analisi del sistema operativo e verrà eseguita l'analisi finale dei dati dello studio. Verranno analizzati tutti i dati disponibili da tutti i soggetti fino a questa data di cut-off. Se l'analisi primaria di DFS non dimostrerà beneficio del trattamento, il follow-up secondo il sistema operativo si concluderà. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported outcomes |
| Patient reported outcomes |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Egypt |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Oman |
| Panama |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end once the final OS analysis is performed when approximately 504 deaths are observed or when statistical significance is reached for OS analysis (refer to protocol Section 10.7) and the final analysis of study data is conducted. All available data from all subjects up to this cutoff date will be analyzed. If the primary analysis of DFS does not demonstrate treatment benefit, the follow-up for OS will end. |
| Lo studio terminerà con l'analisi di OS finale una volta osservati circa 504 morti o quando la significatività statistica verrà raggiunta mediante l'analisi del sistema operativo (fare riferimento al protocollo Sezione 10.7) e verrà eseguita l’analisi finale dei dati dello studi. Tutti i dati disponibili verranno analizzata fino a questa data di cut-off. Se l'analisi primaria di DFS non dimostrà il beneficio del trattamento, il follow-up secondo il sistema operativo verrà concluso. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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