| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with PSMA positive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC), and disease progression following previous systemic treatment for mCRPC. |
| Pacientes con cáncer de próstata metastásico PSMA-positivo resistente a la castración (mCRPC), y progresión de la enfermedad posterior al tratamiento sistémico previo para mCRPC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer that has spread to other parts of the body despite therapy |
| Cáncer de próstata que se ha diseminado a otras partes del cuerpo pese a la terapia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036908 |
| E.1.2 | Term | Prostatic neoplasms malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
• Characterize the safety profile and tolerability of 177Lu-PSMA-R2 treatment, identify recommended phase 2 dose (RP2D)
Phase 2:
• Assess the antitumor activity measured by rPFS. |
Fase I:
• Caracterizar el perfil de seguridad y tolerabilidad del tratamiento con 177Lu-PSMA-R2, identificar la dosis recomendada para la fase II (DRF2).
Fase II:
• Evaluar la actividad antineoplásica mediante la SSPr |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
• Preliminary assessment of anti-tumor response (proof-of-concept) based on:
o Prostate Specific Antigen (PSA) response
o time to PSA progression
o radiographic progression-free survival (rPFS)
o overall survival (OS)
Phase 2:
• Continued assessment of the safety profile
• Assess preliminary anti-tumor response based on PSA response and time to PSA progression
• Determine OS
Exploratory Objectives:
• Local assessment of tumor response per RECIST v1.1
• Assess patient reported outcomes (PROs) including Xerostomia and Xerophthalmia questionnaires.
• Assess changes and association of circulating tumor cells (CTCs) with efficacy outcomes. CTC collection may be limited to selected sites.
• Suitability of 68Ga-PSMA-R2 as a potential PCa treatment outcome assessment tool. |
Fase I:
• Evaluación preliminar de la respuesta antineoplásica (estudio preliminar de la eficacia) con base en:
o Respuesta del antígeno prostático específico (PSA)
o Tiempo hasta la progresión del PSA
o Supervivencia sin progresión radiográfica (SSPr)
o Supervivencia general (SG)
Fase II:
• Seguir evaluando el perfil de seguridad
• Evaluar la respuesta antineoplásica preliminar con base en la respuesta del PSA y el tiempo hasta progresión del PSA
• Determinar la SG
Objectivos exploratorios:
• Evaluación local de la respuesta del tumor de acuerdo con los RECIST v1.1
• Evaluar los resultados comunicados por los pacientes (RCP) incluidos los cuestionarios de xerostomia y xeroftalmia.
• Evaluar los cambios y la asociación de las células tumorales en circulación (CTC) con resultados de eficacia. La obtención de CTC podría verse limitada a centros específicos.
• Idoneidad de 68Ga-PSMA-R2 como posible herramienta de evaluación del resultado del tratamiento contra el CP |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male patients, 18 years of age or older
2. Signed and dated written ICF by the patient prior to any study-specific procedures.
3. Histologically confirmed adenocarcinoma of the prostate.
4. Serum testosterone levels < 50 ng/L after surgical or continued chemical castration
5. Metastatic disease documented by CT/MRI or bone scan (not older than 28 days at enrollment) revealing at least one metastatic lymph-node, visceral metastasis and/or bone metastasis
6. Positive 68Ga-PSMA-R2 PET/CT scan for central eligibility assessment. Patients who receive 68Ga-PSMA-R2 as part of separate clinical protocol are eligible (must meet all study eligibility criteria)
7. Documented disease progression on or after prior systemic treatment administered for the advanced disease including CYP 17 inhibitors and/or androgen-pathway inhibitors (i.e. abiraterone and/or enzalutamide when available) and no more than one line of chemotherapy for the advanced disease, or patients who were ineligible (unfit) to receive chemotherapy. Disease progression defined as increasing serum PSA (per PCWG3), radiological progression or ≥ 2 new bone lesions. (Chemical castration is required unless surgically orchiectomized.)
8. At least 28 days elapsed between last anti-cancer treatment administration and the initiation of study treatment (except for Luteinizing Hormone-releasing Hormone [LHRH] or Gonadotropin-releasing Hormone [GnRH]), or resolution of all previous treatment related toxicities to CTCAE version 4.03 grade of ≤ 1 (except for chemotherapy induced alopecia and grade 2 peripheral neuropathy or grade 2 urinary frequency which are allowed). Prior major surgery must be at least 12 weeks prior to study entry.
9. Eastern cooperative oncology group (ECOG) performance status of 0-2 with a life expectancy ≥ 6 months
10. Adequate bone marrow reserve and organ function as demonstrated by complete blood count, and biochemistry in blood and urine at baseline
a. Platelet count of >100 x10^9/L
b. White blood cell (WBC) count > 3,000/mL
c. Neutrophil count of > 1,500/mL
d. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
e. Serum creatinine < 1.5 x ULN or estimated GFR > 50 mL/min based upon Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation. Patients with estimated GFR between 50 - 60 mL/min at baseline will require a 99mTc-DTPA GFR test and only patients with non-obstructive pathology will be included in the study.
f. Total bilirubin < 3 x ULN (except if confirmed history of Gilbert’s disease)
g. Baseline serum albumin > 30 g/L
h. Aspartate aminotransferase (AST) < 3 times the ULN
11. For male patients with partners of childbearing potential, agreement to use barrier contraceptive method (condom) and to continue its use for 6 months from receiving the last dose of IMP. |
1. Pacientes varones a partir de 18 años de edad
2. FCI firmado y fechado por parte del paciente antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
3. Adenocarcinoma de próstata confirmado mediante histología.
4. Niveles séricos de testosterona < 50 ng/l tras castración quirúrgica o química continuada
5. Enfermedad metastásica documentada mediante TAC/RM o gammagrafía ósea (no más antigua de 28 días en el momento de la inscripción) que revele al menos un ganglio linfático metastásico, metástasis en vísceras y/o metástasis ósea
6. TEP/TAC 68Ga-PSMA-R2 positivo para la evaluación central de la aptitud. Los pacientes que reciban 68Ga-PSMA-R2 como parte de un protocolo clínico independiente son aptos (deben cumplir todos los criterios de aptitud)
7. Progresión de la enfermedad documentada durante o después de un tratamiento sistémico administrado para la enfermedad avanzada que incluya inhibidores de CYP 17 y/o inhibidores de la vía de andrógenos (es decir, abiraterona y/o enzalutamida cuando esté disponible) y no más de una línea de quimioterapia para la enfermedad avanzada o pacientes que no fueron aptos para recibir quimioterapia. Progresión de la enfermedad definida como aumento de los niveles de PSA sérico (según el PCWG3), progresión radiológica o ≥ 2 lesiones óseas nuevas. (Se exige la castración química a menos que se haya realizado orquiectomia quirúrgica).
8. Que hayan transcurrido al menos 28 días entre la administración del último tratamiento antineoplásico y el inicio del tratamiento del estudio (excepto en el caso de la luliberina [Luteinizing Hormone-releasing Hormone, LHRH] o la gonadoliberina [Gonadotropin-releasing Hormone, GnRH]), o se hayan resuelto todas las toxicidades relacionadas con tratamientos previos a grado ≤ 1 de la versión 4.03 de los CTCAE (excepto por la alopecia inducida por la quimioterapia y la neuropatía periférica de grado 2 o la frecuencia urinaria de grado 2, que están permitidas). La cirugía mayor debe haberse producido al menos 12 semanas antes de la entrada en el estudio.
9. Estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0-2 con una esperanza de vida ≥ 6 meses.
10. Reserva de médula ósea y función orgánica adecuadas según lo demuestre un hemograma completo y la bioquímica sanguínea y en orina al inicio.
a. Recuento de plaquetas > 100 x 10^9/l
b. Recuento de leucocitos (LEU) > 3000/ml
c. Recuento de neutrófilos > 1500/ml
d. Hemoglobina ≥ 10 g/dl
e. Creatinina sérica < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o filtración glomerular estimada (FGe) > 50 ml/min con base en la ecuación de la Colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica (Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration, CKD-EPI). Los pacientes con una FG estimada entre 50-60 ml/min al inicio requerirán una prueba de FG de 99mTc-DTPA y solo se incluirá en el estudio a los pacientes con una patología no obstructiva.
f. Bilirrubina total < 3 x LSN (excepto si tiene antecedentes confirmados de enfermedad de Gilbert)
g. Albúmina sérica inicial > 30 g/l
h. Aspartato aminotransferasa (AST) < 3 × LSN
11. Para los pacientes con parejas en edad fértil, aceptación de utilizar un método anticonceptivo de barrera (preservativo) y continuar su uso durante los 6 meses posteriores a la última dosis del PEI |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pathological finding consistent with small cell, neuroendocrine carcinoma of the prostate, or any other histology different than adenocarcinoma.
2. Previously administered chemotherapy or 223Ra-therapy within the context of diffuse bone-marrow involvement (i.e. “superscan” defined as bone scintigraphy in which there is excessive skeletal radioisotope uptake [>20 bone lesions] in relation to soft tissues along with absent or faint activity in the genitourinary tract due to diffuse bone/ bone marrow metastases).
3. Current severe urinary incontinence, hydronephrosis, severe voiding dysfunction, any level of urinary obstruction requiring indwelling/condom catheters
4. Spinal cord compression or brain metastases
5. Uncontrolled pain that results in patient lack of compliance with the imaging procedures
6. Uncontrolled cardiovascular history, defined as:
• Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV)
• Mean resting corrected QT interval (QTc) >450 millisecond (msec), obtained from 3 ECGs recordings, using the screening clinic ECG machine-derived QTc value.
• Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction, or morphology of resting ECG (e.g., complete left bundle branch block, third-degree heart block, second-degree heart block, PR interval >250 msec).
• Any factor increasing the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, hypokalemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives, or any concomitant medication known to prolong the QT interval.
7. Other known co-existing malignancies except non-melanoma skin or low grade superficial bladder cancer unless definitively treated and proven no evidence of recurrence for 5 years.
8. History of deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism within 4 weeks of enrollment.
9. Known incompatibility to CT or PET scans.
10. Any evidence of severe or uncontrolled systemic or psychiatric diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses, which in the Investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardize compliance with the protocol
11. Active infection including human immunodeficiency virus (HIV) and untreated hepatitis B, and hepatitis C. Screening for chronic conditions is not required.
12. Patients who have received any investigational agent within the last 28 days.
13. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to the IP or its excipients
14. Known history of myelodysplastic syndrome/leukemia at any time
15. Patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions and requirements and judged by the Investigator that the patient is not suitable for participation in the study. |
1. Hallazgo patológico coherente con carcinoma neuroendocrino de la próstata microcítico o cualquier otra histología diferente al adenocarcinoma.
2. Se le ha administrado previamente quimioterapia o tratamiento con 223Ra dentro del contexto de implicación ósea difusa o de médula ósea (es decir, ”superscan” definido como escintigrafía ósea en la que existe una absorción de radioisótopo excesiva [>20 lesiones óseas] en relación con partes blandas junto con actividad débil o ausente en aparato genitourinario a consecuencia de metástasis óseas difusas/de médula ósea).
3. Actual incontinencia urinaria severa, hidronefrosis, disfunción severa del vaciado de vejiga, cualquier nivel de obstrucción urinaria que requiera sonda permanente/catéteres tipo condón
4. Compresión medular o metástasis cerebrales
5. Dolor no controlado que provoca que el paciente no pueda cumplir con los procedimientos de obtención de imágenes diagnósticas
6. Antecedentes cardiovasculares no controlados, definidos como:
• Insuficiencia cardiaca congestiva según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) de clase II, III, IV
• Intervalo QT corregido (QTc) medio en reposo > 450 milisegundos (ms) a partir de 3 ECG, utilizando el valor QTc de selección extraído de la máquina de ECG en la clínica.
• Cualquier anomalía de importancia médica en el ritmo, la conducción o la morfología de un ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado o intervalo PR > 250 ms).
• Cualquier factor que aumente el riesgo de la prolongación del QTc o el riesgo de acontecimientos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasiemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares del síndrome de QT largo o muerte súbita sin explicación antes de los 40 años en parientes de primer grado o cualquier medicación concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT.
7. Otras neoplasias malignas coexistentes conocidas excepto el cáncer de piel no melanoma o el cáncer de vejiga superficial de grado bajo a menos que se haya tratado definitivamente y se pruebe que no hay signos de recurrencia durante al menos 5 años.
8. Antecedentes de trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar en las 4 semanas previas a la inscripción.
9. Incompatibilidad conocida con las TAC o TEP.
10. Cualquier indicio de enfermedades sistémicas o psiquiátricas no controladas o graves, incluida la hipertensión no controlada y las diátesis hemorrágicas activas que, en opinión del investigador, no haga deseable que el paciente participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
11. Infección activa, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la hepatitis B y hepatitis C no tratada. No es necesario hacer una detección de las enfermedades crónicas.
12. Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco de tratamiento en investigación en los últimos 28 días.
13. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia al PEI o a sus excipientes.
14. Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico/leucemia en cualquier momento.
15. Consideración por parte del investigador de que es posible que el paciente no cumpla los procedimientos, las restricciones y los requisitos del estudio, de forma que el paciente no sea adecuado para participar en el estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1: Dose Escalation
1. Treatment emergent AE rate including kidney function, lacrimal, and salivary gland safety
2. Maximum tolerated dose (MTD),
3. Dose limiting toxicity (DLT),
4. Characterization of RP2D,
5. Biodistribution,
6. Pharmacokinetic (PK) profile,
7. Radiation dosimetry
Phase 2: Dose Expansion
1. rPFS per PCWG3. |
Fase I (Periodo de aumento progresivo de la dosis):
1. Tasa de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) que incluyen función renal y seguridad de las glándulas lacrimales y salivales.
2. Dosis máxima tolerada (DMT)
3. Toxicidad limitante de la dosis (TLD)
4. Caracterización de la DRF2
5. Biodistribución
6. Perfil farmacocinético (FC)
7. Dosimetría de la radiación
Fase II (Periodo de expansión de la dosis):
1. SSPr según el PCWG3 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1:
1. Every visit
2. End of dose escalation phase
3. Every visit
4. End of phase 1
5. N/A
6 & 7. PK/Dosimetry blood: only in 6 patients /Phase 1 prior to infusion, mid-point, prior to end of infusion, post infusion at 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours, 40 and 48 hours and days 4
8. PK/Dosimetry Urine: preinfusion, at 0-2, 2-6, 6-24, 24-48 and 48-72 hours post treatment.
Phase 2:
1. 68Ga-PSMA-R2 PET/CT done every 12 weeks until DDP or for 1 year after EOT visit |
Fase 1:
1. Cada visita
2. Final de la fase de incremento de la dosis
3. Cada visita
4. Final de la fase 1
5. N/A
6 & 7. PK/Dosimetría en sangre: solo en 6 pacientes /Fase 1 antes de la infusión, punto medio, antes del final de la infusión, después de la infusión a los 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas, 40 y 48 horas y 4 días
8. PK/Dosimetría en orina: pre-infusión, a las 0-2, 2-6, 6-24, 24-48, y 48-72 horas después del tratamiento
Fase 2:
1. 68Ga-PSMA-R2 PET/CT se realiza cada 12 semanas hasta la PDE(progresión documentada de la enfermedad) o durante 1 año después de la visita EOT (fin del tratamiento) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1: Dose Escalation
1. PSA response of 30% and 50% decrease at weeks 7, 13, and 19 with confirmatory values
2. Time to PSA progression (more or equal to 25% increase and 2 ng/mL increase above nadir)
3. rPFS per PCWG3
4. OS
Phase 2: Dose Expansion
1. Treatment emergent AE rate, including kidney function, lacrimal, and salivary gland safety.
2. PSA response of 30% and 50% decrease at weeks 7, 13 and 19 with confirmatory values,
3. Time to PSA progression (more or equal to 25% increase and 2 ng/mL increase above nadir),
4. OS
Exploratory Endpoints:
1. Assessment of tumor response per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 every 12 weeks until disease progression (screening scans will be considered baseline assessment).
2. Assess PROs with the use of the following instruments: BPI, QLQ-C30, QLQ-PR25, Xerostomia, and Xerophthalmia questionnaires
3. Assess changes and association of CTC counts with efficacy outcomes (rPFS, PSA response, time to PSA progression, and OS). CTC collection may be limited to selected sites.
4. Central comparison between end of treatment and follow-up anatomical response (CT/MRI scan) versus metabolic tumor response (68Ga-PSMA-R2). |
Fase I (Periodo de aumento progresivo de la dosis):
1. Respuesta del PSA del 30 % y del 50 % disminuye en las semanas 7, 13 y 19 con valores que lo confirman
2. Tiempo hasta la progresión del PSA (aumento igual o superior al 25 % y aumento de 2 ng/ml por encima del nadir)
3. SSPr según el grupo de trabajo 3 del PCa (PCa working group 3, PCWG3)
4. SG
Fase II (Periodo de expansión de la dosis):
1. Tasa de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) que incluyen función renal y seguridad de las glándulas lacrimales y salivales.
2. Respuesta del PSA del 30 % y del 50 % disminuye en las semanas 7, 13 y 19 con valores que lo confirman
3. Tiempo hasta la progresión del PSA (aumento igual o superior al 25 % y aumento de 2 ng/ml por encima del nadir)
4. SG
Criterios de valoración exploratorios:
1. Evaluación de la respuesta tumoral según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad (las imágenes diagnósticas de selección se considerarán como evaluación inicial).
2. Evaluar las RCP con el uso de los siguientes instrumentos:
o Cuestionario abreviado de dolor (Brief pain inventory, BPI),
o Cuestionario de calidad de vida para pacientes con cáncer (Quality of life questionnaire for cancer patients, QLQ-C30),
o Cuestionario de calidad de vida para pacientes con cáncer de próstata (Quality of life questionnaire for cancer patients, QLQ-PR25),
o Cuestionario de xerostomia
o Cuestionario de xeroftalmia
3. Evaluar los cambios y la asociación de los recuentos de CTC con resultados de la eficacia (SSPr, respuesta del PSA, tiempo hasta la progresión del PSA y SG). La obtención de CTC podría verse limitada a centros específicos.
4. Comparación central entre la respuesta anatómica del tumor al final del tratamiento y en el seguimiento (TAC/RM) frente a la respuesta metabólica del tumor (68-Ga-PSMA-R2) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1:
1. & 2. Baseline + weeks 7, 13, 19 and during Follow up (FU) every 6 weeks until documented disease progression per PCWG3 (DDP)
3. 4 weeks before 177Lu-PSMA-R2 therapy; Phase 2 68Ga-PSMA-R2 PET/CT performed every 12 weeks until DDP or 1 year after End of Treatment (EOT).
4. EOT + 5 year FU
Phase 2:
1. Every visit
2. & 3. Baseline + weeks 7, 13, 19 and during FU every 6 weeks until DDP
4. EOT + 5 year FU
Exploratory Endpoints:
1. Scr, week 13 and every 12 weeks during FU period up to DDP
2. Day 1, every 12 weeks until 1 year after DDP
3. Phase 2 only at screening and weeks 7, 13, 19 and during FU every 6 weeks until DDP
4. Screening, every 12 weeks until DDP or for 1 year after EOT visit. |
Fase I:
1 & 2. Inicio + semanas 7, 13, 19 y durante el seguimiento (FU) cada 6 semanas hasta la progresión documentada de la enfermedad según (PDE) PCWG3
3. 4 semanas antes de la terapia con 177Lu-PSMA-R2; Fase 2 68Ga-PSMA-R2 PET/CT realizado cada 12 semanas hasta PDE o 1 año después del Fin del Tratamiento (EOT)
4. EOT + 5 años FU (seguimiento)
Fase 2:
1. Cada visita
2. & 3. Inicio + semanas 7, 13, 19 y durante el FU cada 6 semanas hasta la PDE según PCWG3
Criterios de valoración exploratorios:
1. Scr, semana 13 y cada 12 semanas durante FU hasta PDE
2. Día 1, cada 12 semanas hasta 1 año después de PDE
3. Fase 2 solo en el screening y en semanas 7, 13, 19 y durante FU cada 6 semanas hasta PDE
4. Screening, cada 12 semanas hasta PDE o durante 1 año después de la visita EOT |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study is defined as the moment when 5 years have elapsed since the date last patient was enrolled, or the trial is closed due to other reasons by the sponsor. |
| El Fin del Estudio se define como el momento en el que han transcurrido 5 años desde la fecha en se que inscribió al último paciente, o que el ensayo es cerrado por el promotor debido a otras razones |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 33 |
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